Fekal mikrobiotatransplantation och återinförande av anti-PD-1-terapi (Pembrolizumab eller Nivolumab) för behandling av metastaserad kolorektal cancer hos anti-PD-1 icke-svarare

Urvalskriterier:

Inklusionskriterier för deltagare:

Deltagare är berättigade att inkluderas i studien endast om alla följande kriterier gäller:

1. Minst 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke
2. Histologiskt/cytologiskt bekräftad diagnos av solid tumör

3. Tumör som är bristfällig i felmatchningsreparation (dMMR) eller mikrosatellitinstabilitet hög (MSI-H) enligt en av tre metoder:

   1. Immunhistokemi bestämde dMMR genom fullständig förlust av MLH1, PMS2, MSH2 eller MSH6
   2. PCR bestämde mikrosatellitinstabilitet vid >30 % av testade mikrosatelliter
   3. Nästa generations bestämda MSI-H baserat på instabilitet vid flera mikrosatelliter som bestäms av nästa generations specifika sekvenseringspanel
4. Har metastaserad sjukdom som är mätbar baserat på iRECIST v1.1.

5. Påvisade tidigare progression av anti-PD1/L1-baserad terapi genom radiografisk progression. Potentialen för pseudoprogression bör uteslutas av samtidig karcinoembryonalt antigen (CEA) eller annan tumörmarkör eller ctDNA-förhöjning, eller klinisk symtomprogression, eller kortintervall upprepad avbildning som bekräftar progression.

   1. Måste ha fått minst 2 doser av en PD1/PD-L1-hämmare
   2. Progressiv sjukdom antingen under terapi eller inom 2 månader efter sista terapidos.
6. En resultatstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1.
7. Patienter måste vara villiga att genomgå obligatoriska tumörbiopsier vid förbehandling, vid tidpunkten för koloskopi om möjligt och vid behandling (såvida det inte bedöms som osäkert av interventionell radiologi eller genom godkännande av studie PI).
8. Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) lämnar skriftligt informerat samtycke för prövningen.
9. Beräknad livslängd > 4 månader.
10. Adekvat hematologisk funktion, definierad av antal vita blodkroppar (WBC) ≥ 3 000/mikroL, trombocytantal ≥ 75 000/mikroL och Hgb ≥ 8 g/dL.
11. Adekvat leverfunktion definierad av en total bilirubinnivå ≤ 1,5 × den övre normalgränsen (ULN) [förutom om Gilberts syndrom och sedan totalt bilirubin ≤ 3x tillåts], en AST, nivå ≤ 2,5 × ULN och en ALT-nivå ≤ 2,5 × ULN. Om levermetastaser förekommer måste ASAT- och ALAT-nivåerna vara ≤ 4 × ULN
12. Adekvat njurfunktion definierad av ett uppskattat kreatininclearance >30 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel eller genom en kreatininclearance-mätning från en 24-timmars urinsamling.
13. Mycket effektiv preventivmedel för både manliga och kvinnliga försökspersoner om risk för befruktning föreligger. Mycket effektiv preventivmetod måste användas 30 dagar före första studieläkemedlets administrering, under hela försöksbehandlingen och i minst 6 månader (kvinnor och män efter att ha tagit din sista dos av något av försöksläkemedlen (se bilaga 3 för ytterligare detaljer). Om en kvinnlig patient (eller manliga patientens sexuella partner) skulle bli gravid eller skulle antingen den kvinnliga patienten (eller manliga patientens partner) misstänka att hon är gravid medan patientens deltagande i studien pågår, ska den behandlande läkaren informeras omedelbart.

Uteslutningskriterier för deltagare:

Deltagare utesluts från studien om något av följande kriterier gäller:

1. Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 2 veckor efter studiebehandling (exklusive fortsättning av pågående nivolumab- eller pembrolizumabbehandling).
2. Om deltagaren genomgått en större operation inom de senaste 4 veckorna måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas.
3. Har en ileostomi- eller kolostomipåse.
4. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter (exklusive hudtoxicitet), inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit.
5. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
6. Har diagnosen immunbrist (exklusive IgA-brist).

7. Har ett aktivt autoimmunt tillstånd och får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

   1. Patienter som kräver hormonersättning med kortikosteroider är berättigade om steroiderna endast administreras i syfte att ersätta hormoner och i doser ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag.
   2. Administrering av steroider för andra tillstånd via en väg som är känd för att resultera i en minimal systemisk exponering (topisk, intranasal, introokulär eller inhalation) är acceptabel.
8. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab eller nivolumab och/eller något av dess hjälpämnen.
9. Allvarliga negativa immunrelaterade biverkningar (grad 3 eller 4) med tidigare immunkontrollpunktsbehandling, som var symtomatiska och krävde förlängd immunsuppression (>6 veckor).
10. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
11. Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte ligger i försökspersonens bästa intresse att delta, i den behandlande utredarens yttrande.
12. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
13. Gravida eller ammande kvinnor
14. För kvinnor i fertil ålder, ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före inskrivning. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.