Transplantation de microbiote fécal et réintroduction de la thérapie anti-PD-1 (Pembrolizumab ou Nivolumab) pour le traitement du cancer colorectal métastatique chez les non-répondeurs anti-PD-1

Critère d'éligibilité:

Critères d'inclusion des participants :

Les participants sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement si tous les critères suivants s'appliquent :

1. Être âgé d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé
2. Diagnostic histologiquement/cytologiquement confirmé de tumeur solide

3. Tumeur déficiente en réparation des mésappariements (dMMR) ou présentant une instabilité élevée des microsatellites (MSI-H), déterminée par l'une des trois méthodes :

   1. L'immunohistochimie a déterminé le dMMR par la perte complète de MLH1, PMS2, MSH2 ou MSH6
   2. Instabilité des microsatellites déterminée par PCR à > 30 % des microsatellites testés
   3. MSI-H déterminé de nouvelle génération en fonction de l'instabilité de plusieurs microsatellites, tel que déterminé par le panel de séquençage de nouvelle génération spécifique
4. Avoir une maladie métastatique mesurable basée sur iRECIST v1.1.

5. Progression antérieure démontrée sous traitement anti-PD1/L1 par progression radiographique. Le potentiel de pseudo-progression doit être exclu par un antigène carcinoembryonnaire (CEA) ou un autre marqueur tumoral ou une élévation de l'ADNct, ou une progression des symptômes cliniques, ou une imagerie répétée à intervalle court confirmant la progression.

   1. Doit avoir reçu au moins 2 doses d'un inhibiteur de PD1/PD-L1
   2. Maladie évolutive pendant le traitement ou dans les 2 mois suivant la dernière dose de traitement.
6. Un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
7. Les patients doivent être disposés à subir des biopsies tumorales obligatoires au prétraitement, au moment de la coloscopie si possible et pendant le traitement (sauf si jugé dangereux par la radiologie interventionnelle ou par l'approbation du PI de l'étude).
8. Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.
9. Espérance de vie estimée à > 4 mois.
10. Fonction hématologique adéquate, définie par un nombre de globules blancs (GB) ≥ 3 000/microL, un nombre de plaquettes ≥75 000/microL et une Hb ≥ 8 g/dL.
11. Fonction hépatique adéquate définie par un taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) [sauf si le syndrome de Gilbert puis la bilirubine totale ≤ 3x sont autorisés], un taux d'AST ≤ 2,5 × LSN et un taux d'ALT ≤ 2,5 × LSN. Si des métastases hépatiques sont présentes, les niveaux d'AST et d'ALT doivent être ≤ 4 × LSN
12. Fonction rénale adéquate définie par une clairance de la créatinine estimée > 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault ou par une mesure de la clairance de la créatinine à partir d'un prélèvement d'urine sur 24 heures.
13. Contraception très efficace pour les sujets masculins et féminins si le risque de conception existe. Une contraception hautement efficace doit être utilisée 30 jours avant la première administration du médicament à l'étude, pendant toute la durée du traitement d'essai et pendant au moins 6 mois (femmes et hommes après avoir pris votre dernière dose de l'un des médicaments à l'essai (voir l'annexe 3 pour plus de détails). Si une patiente (ou le partenaire sexuel d'un homme) tombe enceinte ou si la patiente (ou le partenaire du patient) soupçonne qu'elle est enceinte alors que la patiente participe à l'étude, le médecin traitant doit en être immédiatement informé.

Critères d'exclusion des participants :

Les participants sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

1. - A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 2 semaines suivant le traitement à l'étude (à l'exclusion de la poursuite du traitement en cours par nivolumab ou pembrolizumab).
2. Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure au cours des 4 dernières semaines, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude.
3. A un sac d'iléostomie ou de colostomie.
4. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent s'être remis de toutes les toxicités liées aux radiations (à l'exclusion de la toxicité cutanée), ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique.
5. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
6. A un diagnostic d'immunodéficience (hors déficit en IgA).

7. A une maladie auto-immune active et reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

   1. Les sujets nécessitant un remplacement hormonal par des corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de remplacement hormonal et à des doses ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.
   2. L'administration de stéroïdes pour d'autres conditions par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, intro-oculaire ou par inhalation) est acceptable.
8. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab ou au nivolumab et/ou à l'un de ses excipients.
9. Événements indésirables graves liés au système immunitaire (grade 3 ou 4) avec une thérapie de point de contrôle immunitaire antérieure, qui étaient symptomatiques et nécessitaient une immunosuppression prolongée (> 6 semaines).
10. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
11. A des antécédents ou des preuves actuelles d'une condition, d'une thérapie ou d'une anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, à l'avis de l'investigateur traitant.
12. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
13. Femmes enceintes ou allaitantes
14. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant l'inscription. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.