Trapianto di microbiota fecale e reintroduzione della terapia anti-PD-1 (pembrolizumab o nivolumab) per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico nei non-responder anti-PD-1

Criteri di ammissibilità:

Criteri di inclusione dei partecipanti:

I partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

1. Almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato
2. Diagnosi istologicamente/citologicamente confermata di tumore solido

3. Tumore carente nella riparazione del disadattamento (dMMR) o alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) come determinato da uno dei tre metodi:

   1. L'immunoistochimica ha determinato il dMMR per perdita completa di MLH1, PMS2, MSH2 o MSH6
   2. La PCR ha determinato l'instabilità dei microsatelliti a> 30% dei microsatelliti testati
   3. MSI-H determinato di nuova generazione in base all'instabilità su più microsatelliti come determinato dallo specifico pannello di sequenziamento di nuova generazione
4. Avere una malattia metastatica misurabile in base a iRECIST v1.1.

5. Progressione precedente dimostrata con terapia basata su anti-PD1/L1 mediante progressione radiografica. La possibilità di pseudoprogressione deve essere esclusa dalla concomitante presenza di antigene carcinoembrionale (CEA) o altro marcatore tumorale o elevazione del ctDNA, o progressione dei sintomi clinici, o ripetute immagini a breve intervallo che confermano la progressione.

   1. Deve aver ricevuto almeno 2 dosi di un inibitore PD1/PD-L1
   2. Malattia progressiva durante la terapia o entro 2 mesi dall'ultima dose di terapia.
6. Un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
7. I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a biopsie tumorali obbligatorie prima del trattamento, al momento della colonscopia se possibile e durante il trattamento (a meno che non ritenuti non sicuri dalla radiologia interventistica o dall'approvazione del PI dello studio).
8. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.
9. Aspettativa di vita stimata > 4 mesi.
10. Adeguata funzionalità ematologica, definita da conta leucocitaria (WBC) ≥ 3.000/microL, conta piastrinica ≥75.000/microL e Hgb ≥ 8 g/dL.
11. Adeguata funzionalità epatica definita da un livello di bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN) [tranne se è consentita la sindrome di Gilbert e quindi la bilirubina totale ≤ 3x], un AST, livello ≤ 2,5 × ULN e un livello di ALT ≤ 2,5 × ULN. Se sono presenti metastasi epatiche, i livelli di AST e ALT devono essere ≤ 4 × ULN
12. Funzionalità renale adeguata definita da una clearance della creatinina stimata > 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault o da una misurazione della clearance della creatinina da una raccolta di urine delle 24 ore.
13. Contraccezione altamente efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile se esiste il rischio di concepimento. La contraccezione altamente efficace deve essere utilizzata 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio, per la durata del trattamento sperimentale e per almeno 6 mesi (donne e uomini dopo l'assunzione dell'ultima dose di uno qualsiasi dei farmaci oggetto dello studio (vedere Appendice 3 per maggiori dettagli). Se una paziente (o il partner sessuale del paziente maschio) rimane incinta o se la paziente (o il partner del paziente maschio) sospetta di essere incinta mentre è in corso la partecipazione allo studio del paziente, il medico curante deve essere informato immediatamente.

Criteri di esclusione dei partecipanti:

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 2 settimane dal trattamento in studio (esclusa la continuazione della terapia in corso con nivolumab o pembrolizumab).
2. Se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore nelle ultime 4 settimane, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
3. Ha una sacca per ileostomia o colostomia.
4. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni (esclusa la tossicità cutanea), non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni.
5. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
6. Ha una diagnosi di immunodeficienza (escluso il deficit di IgA).

7. - Ha una condizione autoimmune attiva e sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

   1. I soggetti che richiedono la sostituzione ormonale con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi sono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale ea dosi ≤ 10 mg di prednisone o equivalente al giorno.
   2. La somministrazione di steroidi per altre condizioni attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, introoculare o inalazione) è accettabile.
8. Ha una grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab o nivolumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
9. Eventi avversi avversi gravi correlati al sistema immunitario (grado 3 o 4) con precedente terapia del checkpoint immunitario, che erano sintomatici e richiedevano un'immunosoppressione prolungata (> 6 settimane).
10. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
11. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto dello studio partecipare, in il parere del ricercatore curante.
12. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
13. Donne incinte o che allattano
14. Per le donne in età fertile, un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'arruolamento. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.