Трансплантация фекальной микробиоты и повторное введение терапии анти-PD-1 (пембролизумаб или ниволумаб) для лечения метастатического колоректального рака у пациентов, не ответивших на анти-PD-1

Критерии приемлемости:

Критерии включения участников:

Участники имеют право быть включенными в исследование, только если выполняются все следующие критерии:

1. Возраст не моложе 18 лет на день подписания информированного согласия
2. Гистологически/цитологически подтвержденный диагноз солидной опухоли

3. Опухоль с недостаточной репарацией несоответствия (dMMR) или высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H), определяемая одним из трех методов:

   1. Иммуногистохимия определяла dMMR по полной потере MLH1, PMS2, MSH2 или MSH6.
   2. ПЦР определил нестабильность микросателлитов у> 30% протестированных микросателлитов.
   3. Определенный MSI-H следующего поколения на основе нестабильности на нескольких микроспутниках, как определено конкретной панелью секвенирования следующего поколения
4. Имеют метастатическое заболевание, которое можно измерить на основе iRECIST v1.1.

5. Продемонстрировано предшествующее прогрессирование терапии на основе анти-PD1/L1 с помощью рентгенологического прогрессирования. Возможность псевдопрогрессии должна быть исключена при одновременном обнаружении карциноэмбрионального антигена (СЕА) или другого онкомаркера или повышении уровня цДНК, или при прогрессировании клинических симптомов, или при повторных визуализационных исследованиях с короткими интервалами, подтверждающих прогрессирование.

   1. Должен получить не менее 2 доз ингибитора PD1/PD-L1.
   2. Прогрессирование заболевания либо во время терапии, либо в течение 2 месяцев после последней дозы терапии.
6. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
7. Пациенты должны быть готовы пройти обязательную биопсию опухоли перед лечением, во время колоноскопии, если это возможно, и во время лечения (если интервенционная радиология не сочтет это небезопасным или не будет одобрено PI исследования).
8. Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
9. Расчетная продолжительность жизни > 4 месяцев.
10. Адекватная гематологическая функция, определяемая количеством лейкоцитов (WBC) ≥ 3000/мкл, количеством тромбоцитов ≥75 000/мкл и Hgb ≥ 8 г/дл.
11. Адекватная функция печени, определяемая уровнем общего билирубина ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) [за исключением случаев, когда допускается синдром Жильбера, а затем общий билирубин ≤ 3x], уровень АСТ, уровень ≤ 2,5 × ВГН и уровень АЛТ ≤ 2,5 × ВГН. При наличии метастазов в печени уровни АСТ и АЛТ должны быть ≤ 4 × ВГН.
12. Адекватная функция почек определяется расчетным клиренсом креатинина > 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или измерением клиренса креатинина в суточной моче.
13. Высокоэффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин, если существует риск зачатия. Высокоэффективная контрацепция должна использоваться за 30 дней до первого приема исследуемого препарата, на протяжении всего периода пробного лечения и не менее 6 месяцев (женщины и мужчины после приема последней дозы любого из исследуемых препаратов (см. Приложение 3 для дальнейшие подробности). Если пациентка (или сексуальный партнер пациента-мужчины) забеременеет или пациентка (или партнер пациента-мужчина) заподозрит беременность во время участия пациента в исследовании, лечащий врач должен быть немедленно проинформирован об этом.

Критерии исключения участников:

Участники исключаются из исследования, если применяется любой из следующих критериев:

1. Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 2 недель после начала исследуемого лечения (за исключением продолжения текущей терапии ниволумабом или пембролизумабом).
2. Если участник перенес серьезную операцию в течение последних 4 недель, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.
3. Имеет мешок для илеостомы или колостомы.
4. Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех видов токсичности, связанных с радиацией (за исключением кожной токсичности), не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита.
5. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
6. Имеет диагноз иммунодефицита (за исключением дефицита IgA).

7. Имеет активное аутоиммунное заболевание и получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

   1. Субъекты, нуждающиеся в заместительной гормональной терапии кортикостероидами, имеют право на участие, если стероиды вводятся только с целью заместительной гормональной терапии и в дозах ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в день.
   2. Допустимо введение стероидов при других состояниях путем, который, как известно, приводит к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или ингаляционное).
8. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу или ниволумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
9. Серьезные нежелательные явления, связанные с иммунитетом (степень 3 или 4) с предшествующей терапией иммунных контрольных точек, которые были симптоматическими и требовали длительной иммуносупрессии (> 6 недель).
10. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
11. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта исследования участвовать в мнение лечащего следователя.
12. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
13. Беременные или кормящие женщины
14. Для женщин детородного возраста положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до зачисления. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.