Ulosteen mikrobiotan siirto ja anti-PD-1-hoidon (pembrolitsumabi tai nivolumabi) uudelleen käyttöönotto metastasoituneen paksusuolensyövän hoitoon anti-PD-1-vastepotilailla

Kelpoisuusvaatimukset:

Osallistujan osallistumiskriteerit:

Osallistujat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen vain, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

1. Vähintään 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä
2. Histologisesti/sytologisesti vahvistettu kiinteän kasvaimen diagnoosi

3. Kasvain, jolta puuttuu yhteensopimattomuuden korjaus (dMMR) tai korkea mikrosatelliitin epävakaus (MSI-H) määritettynä jollakin kolmesta menetelmästä:

   1. Immunohistokemia määritti dMMR:n MLH1:n, PMS2:n, MSH2:n tai MSH6:n täydellisellä häviämisellä
   2. PCR määritti mikrosatelliitin epävakauden > 30 %:lla testatuista mikrosatelliiteista
   3. Seuraavan sukupolven määritetty MSI-H, joka perustuu useiden mikrosatelliittien epävakauteen, joka on määritetty seuraavan sukupolven sekvensointipaneelissa
4. sinulla on metastaattinen sairaus, joka on mitattavissa iRECIST v1.1:n perusteella.

5. Osoitti aiempaa etenemistä anti-PD1/L1-pohjaisessa hoidossa radiografisella etenemisellä. Psuedoprogression mahdollisuus tulee sulkea pois samanaikaisella karsinoembryonaalisen antigeenin (CEA) tai muun kasvainmarkkerin tai ctDNA:n nousulla tai kliinisten oireiden etenemisellä tai lyhyen aikavälin toistuvalla kuvantamisella, joka vahvistaa etenemisen.

   1. Hänen on täytynyt saada vähintään 2 annosta PD1/PD-L1-estäjää
   2. Progressiivinen sairaus joko hoidon aikana tai 2 kuukauden sisällä viimeisestä hoitoannoksesta.
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0–1.
7. Potilaiden on oltava valmiita ottamaan pakolliset kasvainbiopsiat ennen hoitoa, mahdollisuuksien mukaan kolonoskopian yhteydessä ja hoidon aikana (ellei sitä pidetä vaarallisena interventioradiologian tai tutkimuksen PI:n hyväksynnän perusteella).
8. Osallistuja (tai tarvittaessa laillisesti hyväksyttävä edustaja) antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen kokeeseen.
9. Arvioitu elinajanodote > 4 kuukautta.
10. Riittävä hematologinen toiminta, joka määritellään valkosolujen (WBC) määrällä ≥ 3 000/mikroL, verihiutaleiden määrällä ≥ 75 000/mikroL ja Hgb:llä ≥ 8 g/dl.
11. Riittävä maksan toiminta määritellään kokonaisbilirubiinitasolla ≤ 1,5 × normaalin ylärajalla (paitsi jos Gilbertsin oireyhtymä ja sen jälkeen kokonaisbilirubiinin arvo ≤ 3x on sallittu), ASAT, taso ≤ 2,5 × ULN ja ALT-taso ≤ 2,5 × ULN. Jos maksametastaaseja on, AST- ja ALT-tasojen on oltava ≤ 4 × ULN
12. Riittävä munuaisten toiminta määritellään arvioidulla kreatiniinipuhdistumalla >30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan mukaan tai kreatiniinipuhdistumamittauksella 24 tunnin virtsankeräyksestä.
13. Erittäin tehokas ehkäisy sekä miehille että naisille, jos hedelmöittymisriski on olemassa. Erittäin tehokasta ehkäisyä on käytettävä 30 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa, koehoidon ajan ja vähintään 6 kuukauden ajan (naiset ja miehet sen jälkeen, kun olet ottanut viimeisen annoksesi jotakin tutkimuslääkkeestä (katso liite 3). Lisätietoja). Jos naispotilas (tai miespotilaan seksuaalikumppani) tulee raskaaksi tai jos naispotilas (tai miespotilaan kumppani) epäilee olevansa raskaana potilaan tutkimukseen osallistumisen aikana, siitä on ilmoitettava välittömästi hoitavalle lääkärille.

Osallistujan poissulkemiskriteerit:

Osallistujat suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

1. Hän on saanut aikaisempaa systeemistä syöpähoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet, 2 viikon kuluessa tutkimushoidosta (pois lukien meneillään olevan nivolumabi- tai pembrolitsumabihoidon jatkaminen).
2. Jos osallistuja sai suuren leikkauksen viimeisen 4 viikon aikana, hänen on oltava toipunut riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista.
3. Siinä on ileostomia tai kolostomiapussi.
4. On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista (ihotoksisuutta lukuun ottamatta), he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta.
5. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
6. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos (lukuun ottamatta IgA-puutos).

7. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus ja hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

   1. Potilaat, jotka tarvitsevat hormonikorvaushoitoa kortikosteroideilla, ovat kelvollisia, jos steroideja annetaan vain hormonikorvaustarkoituksessa ja annoksina ≤ 10 mg prednisonia tai vastaavaa päivässä.
   2. Steroidien antaminen muihin sairauksiin reitillä, jonka tiedetään johtavan minimaaliseen systeemiseen altistumiseen (paikallinen, intranasaalinen, silmänsisäinen tai inhalaatio), on hyväksyttävää.
8. Hänellä on vaikea yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille tai nivolumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
9. Vakavat haitalliset immuunijärjestelmään liittyvät haittatapahtumat (aste 3 tai 4) aikaisemman immuunijärjestelmän tarkistuspistehoidon yhteydessä, jotka olivat oireellisia ja vaativat pidentää immunosuppressiota (> 6 viikkoa).
10. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
11. hänellä on historia tai nykyinen näyttö mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua hoitavan tutkijan mielipide.
12. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
13. Raskaana olevat tai imettävät naiset
14. Hedelmällisessä iässä oleville naisille positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ilmoittautumista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.