Széklet mikrobiota átültetése és az anti-PD-1 terápia (pembrolizumab vagy nivolumab) újbóli bevezetése a metasztatikus vastag- és végbélrák kezelésére anti-PD-1-re nem reagáló betegeknél

Jogosultsági kritériumok:

Résztvevők részvételi feltételei:

A résztvevők csak akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

1. A beleegyezés aláírásának napján legalább 18 éves
2. Szövettani/citológiailag igazolt szolid tumor diagnózisa

3. Olyan daganat, amelynél hiányos a hibás illeszkedés javítása (dMMR) vagy a mikroszatellit magas instabilitása (MSI-H), a három módszer egyikével meghatározva:

   1. Az immunhisztokémia a dMMR-t az MLH1, PMS2, MSH2 vagy MSH6 teljes elvesztésével határozta meg
   2. A PCR meghatározta a mikroszatellit instabilitást a vizsgált mikroszatellitek >30%-ánál
   3. A következő generációs meghatározott MSI-H több mikroműhold instabilitása alapján, amelyet a következő generációs szekvenáló panel határoz meg
4. Áttétes betegsége van, amely az iRECIST v1.1 alapján mérhető.

5. Az anti-PD1/L1 alapú terápia korábbi progresszióját radiográfiás progresszióval igazolták. A psuedoprogresszió lehetőségét ki kell zárni egyidejű karcinoembrionális antigén (CEA) vagy más tumormarker vagy ctDNS-emelkedéssel, vagy a klinikai tünetek progressziójával, vagy a progressziót megerősítő rövid időközönként ismételt képalkotással.

   1. Legalább 2 adag PD1/PD-L1 gátlót kell kapnia
   2. Progresszív betegség akár a terápia alatt, akár a kezelés utolsó adagját követő 2 hónapon belül.
6. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 1 között van.
7. A betegeknek hajlandónak kell lenniük a kötelező tumorbiopsziákra a kezelés előtt, a kolonoszkópia során, ha lehetséges, és a kezelés során (kivéve, ha az intervenciós radiológia vagy a vizsgálati PI jóváhagyása szerint nem biztonságos).
8. A résztvevő (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz.
9. A várható élettartam > 4 hónap.
10. Megfelelő hematológiai funkció, amelyet a fehérvérsejtszám (WBC) ≥ 3000/mikroL, a vérlemezkeszám ≥75 000/mikroL és a Hgb ≥ 8 g/dl határozza meg.
11. Megfelelő májfunkció, amelyet az összbilirubinszint ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) [kivéve, ha a Gilberts-szindróma, majd az összbilirubin ≤ 3-szorosa megengedett], az AST-szint ≤ 2,5 × ULN és az ALT-szint ≤ 2,5 × ULN. Ha májmetasztázisok vannak jelen, akkor az AST és ALT szintjének ≤ 4 × ULN-nek kell lennie
12. Megfelelő veseműködés, amelyet a Cockcroft-Gault képlet szerint >30 ml/perc becsült kreatinin-clearance vagy a 24 órás vizeletgyűjtésből származó kreatinin-clearance mérése határoz meg.
13. Rendkívül hatékony fogamzásgátlás férfiak és nők számára, ha fennáll a fogamzás veszélye. Nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni 30 nappal a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt, a próbakezelés időtartama alatt, és legalább 6 hónapig (nők és férfiak a kísérleti gyógyszer utolsó adagjának bevétele után (lásd a 3. függeléket). további részletek). Ha egy nőbeteg (vagy férfibeteg szexuális partnere) teherbe esik, vagy a nőbeteg (vagy férfibeteg partnere) azt gyanítja, hogy terhes, miközben a beteg vizsgálatban-részvétele folyamatban van, a kezelőorvost azonnal értesíteni kell.

A résztvevők kizárási feltételei:

A résztvevőket kizárják a vizsgálatból, ha az alábbi kritériumok bármelyike ​​teljesül:

1. Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket a vizsgálati kezelést követő 2 héten belül (kivéve a folyamatban lévő nivolumab- vagy pembrolizumab-terápia folytatását).
2. Ha a résztvevőn az elmúlt 4 héten belül jelentős műtétet hajtottak végre, akkor a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
3. Ileosztómiával vagy kolosztómiával rendelkezik.
4. A vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból (kivéve a bőrtoxicitást), nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük.
5. Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.
6. Immunhiányt diagnosztizáltak (kivéve az IgA-hiányt).

7. Aktív autoimmun állapota van, és krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon-egyenértékben) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.

   1. A kortikoszteroidokkal történő hormonpótlásra szoruló alanyok jogosultak arra, hogy a szteroidokat csak hormonpótlás céljából és napi 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű dózisban adják be.
   2. Elfogadható a szteroidok egyéb állapotok esetén olyan úton történő beadása, amelyről ismert, hogy minimális szisztémás expozíciót eredményez (topikus, intranazális, intraokuláris vagy inhalációs).
8. Súlyos (≥3. fokozatú) túlérzékenysége van a pembrolizumabbal vagy nivolumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
9. Súlyos, nemkívánatos, immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események (3. vagy 4. fokozat) korábbi immunkontroll-terápia során, amelyek tüneti jellegűek voltak, és meghosszabbított immunszuppressziót igényeltek (>6 hét).
10. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
11. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a vizsgálati alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll a vizsgálati alany érdekeit a részvétel érdekében, a kezelő vizsgáló véleményét.
12. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
13. Terhes vagy szoptató nők
14. Fogamzóképes korú nőknél pozitív vizelet terhességi teszt a beiratkozás előtt 72 órával. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.