Fecale microbiota-transplantatie en herintroductie van anti-PD-1-therapie (pembrolizumab of nivolumab) voor de behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker bij anti-PD-1-non-responders

Geschiktheidscriteria:

Criteria voor deelname aan deelnemers:

Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:

1. Ten minste 18 jaar oud op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming
2. Histologisch/cytologisch bevestigde diagnose van solide tumor

3. Tumor die deficiënt is in mismatch repair (dMMR) of microsatellite instability high (MSI-H) zoals bepaald door een van de volgende drie methoden:

   1. Immunohistochemie bepaalde dMMR door volledig verlies van MLH1, PMS2, MSH2 of MSH6
   2. PCR bepaalde microsatellietinstabiliteit bij >30% van de geteste microsatellieten
   3. Door de volgende generatie bepaalde MSI-H op basis van instabiliteit bij meerdere microsatellieten zoals bepaald door het specifieke sequencing-paneel van de volgende generatie
4. Een uitgezaaide ziekte hebben die meetbaar is op basis van iRECIST v1.1.

5. Aangetoonde eerdere progressie op op anti-PD1/L1 gebaseerde therapie door radiografische progressie. De mogelijkheid van pseudoprogressie moet worden uitgesloten door gelijktijdige carcino-embryonaal antigeen (CEA) of andere tumormarker- of ctDNA-verhoging, of progressie van klinische symptomen, of herhaalde beeldvorming met korte tussenpozen die progressie bevestigt.

   1. Moet ten minste 2 doses van een PD1/PD-L1-remmer hebben gekregen
   2. Progressieve ziekte tijdens de behandeling of binnen 2 maanden na de laatste dosis van de behandeling.
6. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 tot 1.
7. Patiënten moeten bereid zijn om verplichte tumorbiopten te ondergaan vóór de behandeling, indien mogelijk op het moment van colonoscopie en tijdens de behandeling (tenzij dit onveilig wordt geacht door interventionele radiologie of door goedkeuring door studie PI).
8. De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
9. Geschatte levensverwachting van > 4 maanden.
10. Adequate hematologische functie, gedefinieerd door aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 3.000/microL, aantal bloedplaatjes ≥75.000/microL en Hgb ≥ 8 g/dL.
11. Adequate leverfunctie gedefinieerd door een totaal bilirubinegehalte ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN) [behalve als het syndroom van Gilbert en dan totaal bilirubine ≤ 3x is toegestaan], een ASAT-gehalte ≤ 2,5 × ULN en een ALAT-gehalte ≤ 2,5 × ULN. Als er levermetastasen aanwezig zijn, moeten de ASAT- en ALAT-waarden ≤ 4 × ULN zijn
12. Adequate nierfunctie gedefinieerd door een geschatte creatinineklaring >30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault of door een meting van de creatinineklaring uit een 24-uurs urinecollectie.
13. Zeer effectieve anticonceptie voor zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen als er een risico op conceptie bestaat. Zeer effectieve anticonceptie moet 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden gebruikt, voor de duur van de proefbehandeling en gedurende ten minste 6 maanden (vrouwen en mannen na inname van uw laatste dosis van een van de proefgeneesmiddelen (zie Bijlage 3 voor verdere details). Als een vrouwelijke patiënt (of de seksuele partner van de mannelijke patiënt) zwanger wordt of als de vrouwelijke patiënt (of de partner van de mannelijke patiënt) vermoedt dat ze zwanger is terwijl de studiedeelname van de patiënt aan de gang is, moet de behandelend arts onmiddellijk worden geïnformeerd.

Criteria voor uitsluiting van deelnemers:

Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

1. Eerder systemische antikankertherapie heeft gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 2 weken na de studiebehandeling (exclusief voortzetting van lopende nivolumab- of pembrolizumab-therapie).
2. Als deelnemers in de afgelopen 4 weken een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat met de studiebehandeling wordt begonnen.
3. Heeft een ileostoma of colostomazakje.
4. Eerdere radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten (exclusief huidtoxiciteit), geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad.
5. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
6. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie (exclusief IgA-deficiëntie).

7. Heeft een actieve auto-immuunziekte en krijgt chronische systemische corticosteroïdtherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

   1. Proefpersonen die hormoonvervanging met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden alleen worden toegediend met het doel van hormoonvervanging en in doses ≤ 10 mg prednison of equivalent per dag.
   2. Toediening van steroïden voor andere aandoeningen via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in een minimale systemische blootstelling (topisch, intranasaal, intro-oculair of inhalatie) is acceptabel.
8. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab of nivolumab en/of een van de hulpstoffen.
9. Ernstige ongunstige immuungerelateerde bijwerkingen (graad 3 of 4) bij eerdere immuuncontrolepunttherapie, die symptomatisch waren en een verlengde immunosuppressie vereisten (>6 weken).
10. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
11. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen aan het oordeel van de behandelend onderzoeker.
12. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
13. Zwangere of zogende vrouwen
14. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd, een positieve urine-zwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan inschrijving. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.