Fekal mikrobiotatransplantasjon og gjeninnføring av anti-PD-1-terapi (Pembrolizumab eller Nivolumab) for behandling av metastatisk tykktarmskreft hos anti-PD-1-ikke-responderere

Kvalifikasjonskriterier:

Inkluderingskriterier for deltakere:

Deltakere er kun kvalifisert for å bli inkludert i studien hvis alle følgende kriterier gjelder:

1. Minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke
2. Histologisk/cytologisk bekreftet diagnose solid tumor

3. Tumor som er mangelfull i mismatch reparasjon (dMMR) eller mikrosatellitt ustabilitet høy (MSI-H) som bestemt ved en av tre metoder:

   1. Immunhistokjemi bestemte dMMR ved fullstendig tap av MLH1, PMS2, MSH2 eller MSH6
   2. PCR bestemte mikrosatellitt-ustabilitet ved >30 % av testede mikrosatellitter
   3. Neste generasjons bestemt MSI-H basert på ustabilitet ved flere mikrosatellitter som bestemt av det spesifikke neste generasjons sekvenseringspanelet
4. Har metastatisk sykdom som er målbar basert på iRECIST v1.1.

5. Påvist tidligere progresjon på anti-PD1/L1-basert terapi ved radiografisk progresjon. Potensialet for pseudoprogresjon bør utelukkes ved samtidig karsinoembryonalt antigen (CEA) eller annen tumormarkør eller ctDNA-økning, eller klinisk symptomprogresjon, eller gjentatt bildediagnostikk med kort intervall som bekrefter progresjon.

   1. Må ha fått minst 2 doser av en PD1/PD-L1-hemmer
   2. Progressiv sykdom enten under behandling eller innen 2 måneder etter siste dose av behandlingen.
6. En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1.
7. Pasienter må være villige til å gjennomgå obligatoriske tumorbiopsier ved forbehandling, ved tidspunkt for koloskopi hvis mulig og under behandling (med mindre det anses som utrygt av intervensjonsradiologi eller ved godkjenning av studie PI).
8. Deltakeren (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke for utprøvingen.
9. Estimert forventet levetid på > 4 måneder.
10. Tilstrekkelig hematologisk funksjon, definert ved antall hvite blodlegemer (WBC) ≥ 3 000/mikroL, antall blodplater ≥ 75 000/mikroL og Hgb ≥ 8 g/dL.
11. Tilstrekkelig leverfunksjon definert av et totalt bilirubinnivå ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) [unntatt hvis Gilberts syndrom og deretter total bilirubin ≤ 3x er tillatt], en AST, nivå ≤ 2,5 × ULN, og et ALT-nivå ≤ 2,5 × ULN. Hvis levermetastaser er tilstede, må ASAT- og ALAT-nivåer være ≤ 4 × ULN
12. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert av en estimert kreatininclearance >30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen eller ved en kreatininclearance-måling fra en 24-timers urinsamling.
13. Svært effektiv prevensjon for både mannlige og kvinnelige forsøkspersoner dersom det er risiko for unnfangelse. Svært effektiv prevensjon må brukes 30 dager før første studielegemiddeladministrering, under varigheten av prøvebehandlingen, og i minst 6 måneder (kvinner og menn etter å ha tatt den siste dosen av noen av prøvelegemidlene (se vedlegg 3 for flere detaljer). Skulle en kvinnelig pasient (eller den mannlige pasientens seksuelle partner) bli gravid eller skulle enten den kvinnelige pasienten (eller den mannlige pasientens partner) mistenke at hun er gravid mens pasientens studiedeltakelse pågår, bør behandlende lege informeres umiddelbart.

Ekskluderingskriterier for deltakere:

Deltakere ekskluderes fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

1. Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 2 uker etter studiebehandling (unntatt fortsettelse av pågående nivolumab- eller pembrolizumab-behandling).
2. Hvis deltakeren gjennomgikk større operasjoner innen de siste 4 ukene, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet.
3. Har en ileostomi- eller kolostomipose.
4. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter (unntatt hudtoksisitet), ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt.
5. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
6. Har diagnosen immunsvikt (unntatt IgA-mangel).

7. Har en aktiv autoimmun tilstand og får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

   1. Personer som trenger hormonerstatning med kortikosteroider er kvalifisert dersom steroidene kun administreres for hormonell erstatning og i doser ≤ 10 mg prednison eller tilsvarende per dag.
   2. Administrering av steroider for andre tilstander via en vei som er kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, introokulær eller inhalasjon) er akseptabel.
8. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab eller nivolumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
9. Alvorlige uønskede immunrelaterte bivirkninger (grad 3 eller 4) med tidligere immunkontrollpunktbehandling, som var symptomatiske og krevde forlenget immunsuppresjon (>6 uker).
10. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
11. Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse under hele studiens varighet, eller ikke er i studiepersonens beste interesse for å delta, i vurderingen fra den behandlende etterforskeren.
12. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
13. Gravide eller ammende kvinner
14. For kvinner i fertil alder, en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før påmelding. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.