Przeszczep mikroflory kałowej i ponowne wprowadzenie terapii anty-PD-1 (pembrolizumab lub niwolumab) w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami u osób niereagujących na anty-PD-1

Kryteria kwalifikacji:

Kryteria włączenia uczestników:

Uczestnicy kwalifikują się do udziału w badaniu tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

1. Ukończone co najmniej 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody
2. Histologicznie/cytologicznie potwierdzone rozpoznanie guza litego

3. Guz z niedoborem naprawy niedopasowań (dMMR) lub wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H), co określono jedną z trzech metod:

   1. Immunohistochemia określona dMMR przez całkowitą utratę MLH1, PMS2, MSH2 lub MSH6
   2. PCR określił niestabilność mikrosatelitarną przy >30% badanych mikrosatelitów
   3. MSI-H określone przez następną generację w oparciu o niestabilność wielu mikrosatelitów, jak określono przez konkretny panel sekwencjonowania nowej generacji
4. Mieć przerzuty, które można zmierzyć na podstawie iRECIST v1.1.

5. Wykazano wcześniejszą progresję w terapii opartej na anty-PD1/L1 na podstawie progresji radiologicznej. Potencjał rzekomej progresji należy wykluczyć na podstawie równoczesnego podwyższenia poziomu antygenu rakowo-płodowego (CEA) lub innego markera nowotworowego lub ctDNA, progresji objawów klinicznych lub powtórnego badania obrazowego w krótkich odstępach czasu potwierdzającego progresję.

   1. Musi otrzymać co najmniej 2 dawki inhibitora PD1/PD-L1
   2. Postęp choroby w trakcie leczenia lub w ciągu 2 miesięcy od podania ostatniej dawki leku.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
7. Pacjenci muszą być chętni do poddania się obowiązkowym biopsjom guza przed leczeniem, w miarę możliwości w czasie kolonoskopii i w trakcie leczenia (chyba że radiologia interwencyjna uzna to za niebezpieczne lub zostanie to zatwierdzone przez PI badania).
8. Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
9. Szacunkowa długość życia > 4 miesiące.
10. Odpowiednia funkcja hematologiczna, określona przez liczbę białych krwinek (WBC) ≥ 3000/mikrol, liczbę płytek krwi ≥75 000/mikrol i Hgb ≥ 8 g/dl.
11. Odpowiednia czynność wątroby określona przez stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) [z wyjątkiem zespołu Gilberta, a następnie bilirubiny całkowitej ≤ 3x jest dozwolone], aktywność AspAT ≤ 2,5 × GGN i aktywność AlAT ≤ 2,5 × GGN. Jeśli obecne są przerzuty do wątroby, poziomy AST i ALT muszą być ≤ 4 × GGN
12. Właściwa czynność nerek określona przez szacowany klirens kreatyniny >30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub przez pomiar klirensu kreatyniny z 24-godzinnej zbiórki moczu.
13. Wysoce skuteczna antykoncepcja zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet, jeśli istnieje ryzyko poczęcia. Wysoce skuteczną antykoncepcję należy stosować 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku, przez cały czas trwania leczenia próbnego i co najmniej przez 6 miesięcy (kobiety i mężczyźni po przyjęciu ostatniej dawki któregokolwiek z badanych leków (patrz Załącznik 3 dla dalsze szczegóły). Jeżeli pacjentka (lub partner seksualny pacjenta) zajdzie w ciążę lub jeśli pacjentka (lub partner pacjenta) podejrzewa, że ​​jest w ciąży w trakcie udziału pacjenta w badaniu, należy niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego.

Kryteria wykluczenia uczestnika:

Uczestnicy są wykluczeni z badania, jeśli spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 2 tygodni leczenia w ramach badania (z wyłączeniem kontynuacji trwającego leczenia niwolumabem lub pembrolizumabem).
2. Jeśli uczestnik przeszedł poważną operację w ciągu ostatnich 4 tygodni, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
3. Posiada worek do ileostomii lub kolostomii.
4. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem (z wyłączeniem toksyczności skórnej), nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc.
5. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
6. Ma rozpoznany niedobór odporności (z wyłączeniem niedoboru IgA).

7. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną i otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

   1. Osoby wymagające hormonalnej terapii zastępczej za pomocą kortykosteroidów kwalifikują się, jeśli steroidy są podawane wyłącznie w celu hormonalnej terapii zastępczej iw dawkach ≤ 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki dziennie.
   2. Dopuszczalne jest podawanie steroidów w innych schorzeniach drogą, o której wiadomo, że powoduje minimalne narażenie ogólnoustrojowe (miejscowe, donosowe, do oka lub wziewne).
8. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab lub niwolumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
9. Poważne niepożądane zdarzenia niepożądane związane z układem immunologicznym (stopień 3 lub 4) związane z wcześniejszą terapią immunologicznych punktów kontrolnych, które były objawowe i wymagały przedłużonej immunosupresji (>6 tygodni).
10. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
11. Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinia prowadzącego badanie.
12. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
13. Kobiety w ciąży lub karmiące
14. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed rejestracją. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.