Transplantace fekální mikrobioty a opětovné zavedení anti-PD-1 terapie (pembrolizumab nebo nivolumab) pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu u anti-PD-1 nereagujících pacientů

Kritéria způsobilosti:

Kritéria pro zařazení účastníků:

Účastníci mohou být zařazeni do studie pouze tehdy, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

1. Minimálně 18 let v den podpisu informovaného souhlasu
2. Histologicky/cytologicky potvrzená diagnóza solidního tumoru

3. Nádor s nedostatkem opravy chybného párování (dMMR) nebo vysokou nestabilitou mikrosatelitů (MSI-H), jak je stanoveno jednou ze tří metod:

   1. Imunohistochemie stanovila dMMR úplnou ztrátou MLH1, PMS2, MSH2 nebo MSH6
   2. PCR určila nestabilitu mikrosatelitů u >30 % testovaných mikrosatelitů
   3. Nová generace určená MSI-H na základě nestability na více mikrosatelitech, jak byla určena specifickým sekvenačním panelem nové generace
4. Mít metastatické onemocnění, které je měřitelné na základě iRECIST v1.1.

5. Prokázaná předchozí progrese při léčbě anti-PD1/L1 pomocí radiografické progrese. Potenciál pseudoprogrese by měl být vyloučen souběžným karcinoembryonálním antigenem (CEA) nebo jiným nádorovým markerem nebo zvýšením ctDNA nebo progresí klinických příznaků nebo krátkým intervalem opakovaného zobrazení potvrzující progresi.

   1. Musí dostat alespoň 2 dávky inhibitoru PD1/PD-L1
   2. Progresivní onemocnění buď během terapie nebo do 2 měsíců od poslední dávky terapie.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
7. Pacienti musí být ochotni podstoupit povinné biopsie nádoru před léčbou, v době kolonoskopie, pokud je to možné, a během léčby (pokud to není považováno za nebezpečné na základě intervenční radiologie nebo schválení studiem PI).
8. Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
9. Odhadovaná délka života > 4 měsíce.
10. Přiměřená hematologická funkce definovaná počtem bílých krvinek (WBC) ≥ 3 000/mikroL, počtem krevních destiček ≥ 75 000/mikroL a Hgb ≥ 8 g/dl.
11. Adekvátní jaterní funkce definovaná hladinou celkového bilirubinu ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) [kromě případů, kdy je povolen Gilbertsův syndrom a poté celkový bilirubin ≤ 3x], hladinou AST ≤ 2,5 × ULN a hladinou ALT ≤ 2,5 × ULN. Pokud jsou přítomny metastázy v játrech, musí být hladiny AST a ALT ≤ 4 × ULN
12. Adekvátní renální funkce definovaná odhadovanou clearance kreatininu >30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo měřením clearance kreatininu z 24hodinového sběru moči.
13. Vysoce účinná antikoncepce pro muže i ženy, pokud existuje riziko početí. Vysoce účinná antikoncepce musí být používána 30 dní před prvním podáním hodnoceného léku, po dobu trvání zkušební léčby a nejméně po dobu 6 měsíců (ženy a muži po užití vaší poslední dávky některého ze zkušebních léků (viz dodatek 3). další detaily). Pokud pacientka (nebo sexuální partnerka pacienta) otěhotní nebo pokud má pacientka (nebo partnerka pacienta) podezření, že je těhotná, zatímco pacientka se účastní studie, měla by o tom být okamžitě informována ošetřující lékařka.

Kritéria vyloučení účastníků:

Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií:

1. Absolvoval předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 2 týdnů léčby ve studii (s výjimkou pokračování probíhající léčby nivolumabem nebo pembrolizumabem).
2. Pokud se účastník během posledních 4 týdnů podrobil velkému chirurgickému zákroku, musel se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
3. Má ileostomický nebo kolostomický vak.
4. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací (s výjimkou kožní toxicity), nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu.
5. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
6. Má diagnózu imunodeficience (kromě deficitu IgA).

7. Má aktivní autoimunitní stav a dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.

   1. Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.
   2. Podání steroidů pro jiné stavy cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační), je přijatelné.
8. Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab nebo nivolumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
9. Závažné nepříznivé imunitně související nežádoucí příhody (stupeň 3 nebo 4) s předchozí terapií kontrolními body imunity, které byly symptomatické a vyžadovaly prodloužení imunosuprese (> 6 týdnů).
10. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
11. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu studie se zúčastnit názor ošetřujícího vyšetřovatele.
12. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
13. Těhotné nebo kojící ženy
14. U žen ve fertilním věku pozitivní těhotenský test z moči do 72 hodin před zápisem. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.