Fäkale Mikrobiota-Transplantation und Wiedereinführung der Anti-PD-1-Therapie (Pembrolizumab oder Nivolumab) zur Behandlung von metastasiertem Darmkrebs bei Anti-PD-1-Non-Respondern

Zulassungskriterien:

Einschlusskriterien für Teilnehmer:

Teilnehmer können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle folgenden Kriterien zutreffen:

1. Mindestens 18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
2. Histologisch/zytologisch bestätigte Diagnose eines soliden Tumors

3. Tumor mit mangelhafter Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hoher Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H), bestimmt durch eine von drei Methoden:

   1. Immunhistochemie bestimmt dMMR durch vollständigen Verlust von MLH1, PMS2, MSH2 oder MSH6
   2. PCR bestimmte Mikrosatelliten-Instabilität bei > 30 % der getesteten Mikrosatelliten
   3. Von der nächsten Generation bestimmtes MSI-H basierend auf der Instabilität mehrerer Mikrosatelliten, wie durch das spezifische Next-Generation-Sequencing-Panel bestimmt
4. eine metastatische Erkrankung haben, die basierend auf iRECIST v1.1 messbar ist.

5. Nachweis einer vorangegangenen Progression unter Anti-PD1/L1-basierter Therapie durch röntgenologische Progression. Das Potenzial für eine Pseudoprogression sollte durch gleichzeitiges karzinoembryonales Antigen (CEA) oder andere Tumormarker oder ctDNA-Erhöhung, durch klinische Symptomprogression oder wiederholte Bildgebung in kurzen Intervallen zur Bestätigung der Progression ausgeschlossen werden.

   1. Muss mindestens 2 Dosen eines PD1/PD-L1-Inhibitors erhalten haben
   2. Progressive Erkrankung entweder während der Therapie oder innerhalb von 2 Monaten nach der letzten Therapiedosis.
6. Ein Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
7. Die Patienten müssen bereit sein, sich vor der Behandlung, wenn möglich zum Zeitpunkt der Koloskopie und während der Behandlung einer obligatorischen Tumorbiopsie zu unterziehen (es sei denn, dies wird von der interventionellen Radiologie oder der Genehmigung durch den Studien-PI als unsicher erachtet).
8. Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.
9. Geschätzte Lebenserwartung > 4 Monate.
10. Angemessene hämatologische Funktion, definiert durch die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥ 3.000/microL, die Thrombozytenzahl ≥75.000/microL und Hgb ≥ 8 g/dl.
11. Angemessene Leberfunktion, definiert durch einen Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 × der oberen Normgrenze (ULN) [außer wenn das Gilbert-Syndrom und dann Gesamtbilirubin ≤ 3x zulässig sind], ein AST-Wert ≤ 2,5 × ULN und ein ALT-Wert ≤ 2,5 × ULN. Wenn Lebermetastasen vorhanden sind, müssen die AST- und ALT-Werte ≤ 4 × ULN sein
12. Angemessene Nierenfunktion, definiert durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance > 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel oder durch eine Kreatinin-Clearance-Messung aus einer 24-Stunden-Urinsammlung.
13. Hochwirksame Empfängnisverhütung für Männer und Frauen, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht. Hochwirksame Empfängnisverhütung muss 30 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, für die Dauer der Studienbehandlung und für mindestens 6 Monate (Frauen und Männer nach Einnahme Ihrer letzten Dosis eines der Studienmedikamente) angewendet werden (siehe Anhang 3 für weitere Details). Sollte eine Patientin (oder der Sexualpartner des männlichen Patienten) schwanger werden oder sollte entweder die Patientin (oder der Partner des männlichen Patienten) vermuten, schwanger zu sein, während die Patientin an der Studie teilnimmt, sollte der behandelnde Arzt unverzüglich informiert werden.

Ausschlusskriterien für Teilnehmer:

Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Hat innerhalb von 2 Wochen der Studienbehandlung eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen (ausgenommen Fortsetzung der laufenden Nivolumab- oder Pembrolizumab-Therapie).
2. Wenn sich der Teilnehmer innerhalb der letzten 4 Wochen einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
3. Hat einen Ileostomie- oder Kolostomiebeutel.
4. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten (außer Hauttoxizität) erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben.
5. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.
6. Hat eine Diagnose von Immunschwäche (außer IgA-Mangel).

7. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung und erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

   1. Patienten, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet, wenn die Steroide nur zum Zweck des Hormonersatz und in Dosen von ≤ 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag verabreicht werden.
   2. Die Verabreichung von Steroiden für andere Erkrankungen über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, introokular oder Inhalation), ist akzeptabel.
8. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab oder Nivolumab und/oder einen der sonstigen Bestandteile.
9. Schwerwiegende unerwünschte immunbezogene unerwünschte Ereignisse (Grad 3 oder 4) bei vorheriger Immun-Checkpoint-Therapie, die symptomatisch waren und eine verlängerte Immunsuppression (> 6 Wochen) erforderten.
10. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
11. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Studienteilnehmers an einer Teilnahme liegen die Meinung des behandelnden Untersuchers.
12. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
13. Schwangere oder stillende Frauen
14. Für Frauen im gebärfähigen Alter ein positiver Schwangerschaftstest im Urin innerhalb von 72 Stunden vor der Einschreibung. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.