Trasplante de microbiota fecal y reintroducción de la terapia anti-PD-1 (pembrolizumab o nivolumab) para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en pacientes que no responden a anti-PD-1

Criterio de elegibilidad:

Criterios de inclusión de participantes:

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios:

1. Tener al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado
2. Diagnóstico confirmado histológicamente/citológicamente de tumor sólido

3. Tumor que es deficiente en la reparación de desajustes (dMMR) o alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) según lo determinado por uno de los tres métodos:

   1. Inmunohistoquímica determinada dMMR por pérdida completa de MLH1, PMS2, MSH2 o MSH6
   2. La PCR determinó la inestabilidad de los microsatélites en >30 % de los microsatélites probados
   3. MSI-H determinado de próxima generación basado en la inestabilidad en múltiples microsatélites según lo determinado por el panel de secuenciación de próxima generación específico
4. Tiene una enfermedad metastásica que se puede medir según iRECIST v1.1.

5. Progresión previa demostrada en la terapia basada en anti-PD1/L1 por progresión radiográfica. El potencial de pseudoprogresión debe excluirse mediante la elevación simultánea del antígeno carcinoembrionario (CEA) u otro marcador tumoral o ctDNA, o la progresión de los síntomas clínicos, o la repetición de imágenes de intervalo corto que confirme la progresión.

   1. Debe haber recibido al menos 2 dosis de un inhibidor de PD1/PD-L1
   2. Enfermedad progresiva ya sea durante la terapia o dentro de los 2 meses posteriores a la última dosis de la terapia.
6. Un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 1.
7. Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a biopsias tumorales obligatorias en el pretratamiento, en el momento de la colonoscopia si es posible y durante el tratamiento (a menos que se considere inseguro por radiología intervencionista o por aprobación del IP del estudio).
8. El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
9. Esperanza de vida estimada > 4 meses.
10. Función hematológica adecuada, definida por un recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 3000/microL, recuento de plaquetas ≥75 000/microL y Hgb ≥ 8 g/dL.
11. Función hepática adecuada definida por un nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior normal (ULN) [excepto si se permite el síndrome de Gilbert y luego la bilirrubina total ≤ 3x], un nivel de AST ≤ 2,5 × ULN y un nivel de ALT ≤ 2,5 × ULN. Si hay metástasis hepáticas, los niveles de AST y ALT deben ser ≤ 4 × ULN
12. Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina estimado >30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault o por una medición del aclaramiento de creatinina de una muestra de orina de 24 horas.
13. Anticoncepción altamente efectiva tanto para hombres como para mujeres si existe riesgo de concepción. Se debe usar un método anticonceptivo altamente eficaz 30 días antes de la primera administración del fármaco del estudio, durante el tratamiento del ensayo y durante al menos 6 meses (mujeres y hombres después de tomar la última dosis de cualquiera de los fármacos del ensayo (consulte el Apéndice 3 para más detalles). Si una paciente (o la pareja sexual de un paciente masculino) queda embarazada o si la paciente (o la pareja de un paciente masculino) sospecha que está embarazada mientras la paciente participa en el estudio, se debe informar de inmediato al médico tratante.

Criterios de exclusión de participantes:

Los participantes quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

1. Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 2 semanas posteriores al tratamiento del estudio (excluyendo la continuación del tratamiento con nivolumab o pembrolizumab en curso).
2. Si el participante recibió una cirugía mayor en las últimas 4 semanas, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
3. Tiene una bolsa de ileostomía o colostomía.
4. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación (excluyendo la toxicidad cutánea), no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación.
5. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
6. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia (excluyendo la deficiencia de IgA).

7. Tiene una condición autoinmune activa y está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios del equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

   1. Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y en dosis ≤ 10 mg de prednisona o equivalente por día.
   2. Es aceptable la administración de esteroides para otras condiciones a través de una ruta que se sabe que resulta en una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular o inhalación).
8. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab o nivolumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
9. Eventos adversos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario (grado 3 o 4) con terapia de punto de control inmunitario anterior, que fueron sintomáticos y requirieron inmunosupresión prolongada (> 6 semanas).
10. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
11. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio, o no es lo mejor para el sujeto del estudio participar, en la opinión del investigador tratante.
12. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
13. Mujeres embarazadas o lactantes
14. Para mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.