Fækal mikrobiotatransplantation og genindførelse af anti-PD-1-terapi (Pembrolizumab eller Nivolumab) til behandling af metastatisk kolorektal cancer hos anti-PD-1-non-respondere

Kvalifikationskriterier:

Inklusionskriterier for deltagere:

Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier gælder:

1. Mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke
2. Histologisk/cytologisk bekræftet diagnose af solid tumor

3. Tumor, der er mangelfuld i mismatch reparation (dMMR) eller mikrosatellit ustabilitet høj (MSI-H) som bestemt ved en af ​​tre metoder:

   1. Immunhistokemi bestemte dMMR ved fuldstændigt tab af MLH1, PMS2, MSH2 eller MSH6
   2. PCR bestemte mikrosatellit-ustabilitet ved >30% af testede mikrosatellitter
   3. Næste generations bestemt MSI-H baseret på ustabilitet ved flere mikrosatellitter som bestemt af det specifikke næste generations sekvenseringspanel
4. Har metastatisk sygdom, der er målbar baseret på iRECIST v1.1.

5. Påvist tidligere progression på anti-PD1/L1-baseret terapi ved radiografisk progression. Potentialet for psuedoprogression bør udelukkes ved samtidig carcinoembryonalt antigen (CEA) eller anden tumormarkør eller ctDNA-forhøjelse, eller klinisk symptomprogression eller gentagen billeddannelse med kort interval, der bekræfter progression.

   1. Skal have modtaget mindst 2 doser af en PD1/PD-L1-hæmmer
   2. Progressiv sygdom enten under behandlingen eller inden for 2 måneder efter sidste dosis af behandlingen.
6. En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.
7. Patienter skal være villige til at gennemgå obligatoriske tumorbiopsier ved forbehandling, på tidspunktet for koloskopi, hvis det er muligt og under behandling (medmindre det anses for usikkert af interventionel radiologi eller ved godkendelse af undersøgelses PI).
8. Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
9. Estimeret forventet levetid på > 4 måneder.
10. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, defineret ved antal hvide blodlegemer (WBC) ≥ 3.000/mikroL, blodpladetal ≥75.000/mikroL og Hgb ≥ 8 g/dL.
11. Tilstrækkelig leverfunktion defineret ved et totalt bilirubinniveau ≤ 1,5 × den øvre grænse for normal (ULN) [undtagen hvis Gilberts syndrom og derefter total bilirubin ≤ 3x er tilladt], en AST, niveau ≤ 2,5 × ULN og et ALT-niveau ≤ 2,5 × ULN. Hvis levermetastaser er til stede, skal ASAT- og ALAT-niveauer være ≤ 4 × ULN
12. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret ved en estimeret kreatininclearance >30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen eller ved en kreatininclearance-måling fra en 24-timers urinopsamling.
13. Meget effektiv prævention til både mandlige og kvindelige forsøgspersoner, hvis der er risiko for befrugtning. Meget effektiv prævention skal anvendes 30 dage før den første indgivelse af forsøgslægemiddel, i varigheden af ​​forsøgsbehandlingen og i mindst 6 måneder (kvinder og mænd efter at have taget din sidste dosis af nogen af ​​forsøgslægemidlerne (se bilag 3 for flere detaljer). Skulle en kvindelig patient (eller en mandlig patients seksuelle partner) blive gravid, eller skulle enten den kvindelige patient (eller den mandlige patients partner) have mistanke om, at hun er gravid, mens patientens deltagelse i undersøgelsen pågår, skal den behandlende læge informeres omgående.

Udelukkelseskriterier for deltagere:

Deltagerne udelukkes fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

1. Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 2 uger efter undersøgelsesbehandling (eksklusive fortsættelse af igangværende nivolumab- eller pembrolizumab-behandling).
2. Hvis deltageren modtog en større operation inden for de sidste 4 uger, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, inden studiebehandlingen påbegyndes.
3. Har en ileostomi- eller kolostomipose.
4. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter (undtagen hudtoksicitet), ikke have behov for kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis.
5. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
6. Har diagnosen immundefekt (eksklusive IgA-mangel).

7. Har en aktiv autoimmun tilstand og modtager kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

   1. Forsøgspersoner, der har behov for hormonudskiftning med kortikosteroider, er berettigede, hvis steroiderne kun administreres med henblik på hormonal erstatning og i doser ≤ 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag.
   2. Administration af steroider til andre tilstande ad en vej, der vides at resultere i en minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalation) er acceptabel.
8. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab eller nivolumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
9. Alvorlige uønskede immunrelaterede uønskede hændelser (grad 3 eller 4) med tidligere immunkontrolpunktsbehandling, som var symptomatiske og krævede forlænget immunsuppression (>6 uger).
10. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
11. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse i at deltage, i den behandlende efterforskers udtalelse.
12. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
13. Gravide eller ammende kvinder
14. For kvinder i den fødedygtige alder, en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før tilmelding. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.