Transplante de Microbiota Fecal e Reintrodução da Terapia Anti-PD-1 (Pembrolizumabe ou Nivolumabe) para o Tratamento de Câncer Colorretal Metastático em Não Respondedores Anti-PD-1

Critério de eleição:

Critérios de Inclusão do Participante:

Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo somente se todos os seguintes critérios se aplicarem:

1. Pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado
2. Diagnóstico histologicamente/citologicamente confirmado de tumor sólido

3. Tumor que é deficiente no reparo de incompatibilidade (dMMR) ou alta instabilidade de microssatélite (MSI-H), conforme determinado por um dos três métodos:

   1. Imuno-histoquímica determinou dMMR por perda completa de MLH1, PMS2, MSH2 ou MSH6
   2. A PCR determinou a instabilidade do microssatélite em >30% dos microssatélites testados
   3. MSI-H determinado pela próxima geração com base na instabilidade em vários microssatélites, conforme determinado pelo painel de sequenciamento específico da próxima geração
4. Ter doença metastática mensurável com base no iRECIST v1.1.

5. Progressão anterior demonstrada na terapia baseada em anti-PD1/L1 por progressão radiográfica. O potencial para pseudoprogressão deve ser excluído por antígeno carcinoembrionário (CEA) concomitante ou outro marcador tumoral ou elevação de ctDNA, ou progressão de sintomas clínicos, ou repetição de imagem em intervalo curto confirmando a progressão.

   1. Deve ter recebido pelo menos 2 doses de um inibidor de PD1/PD-L1
   2. Doença progressiva durante a terapia ou dentro de 2 meses após a última dose da terapia.
6. Um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
7. Os pacientes devem estar dispostos a se submeter a biópsias tumorais obrigatórias no pré-tratamento, no momento da colonoscopia, se possível, e durante o tratamento (a menos que seja considerado inseguro pela radiologia intervencionista ou pela aprovação do estudo PI).
8. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
9. Expectativa de vida estimada de > 4 meses.
10. Função hematológica adequada, definida por contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 3.000/microL, contagem de plaquetas ≥75.000/microL e Hgb ≥ 8 g/dL.
11. Função hepática adequada definida por um nível de bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior do normal (LSN) [exceto se a síndrome de Gilberts e, em seguida, bilirrubina total ≤ 3x for permitida], um nível de AST ≤ 2,5 × LSN e um nível de ALT ≤ 2,5 × ULN. Se houver metástases hepáticas, os níveis de AST e ALT devem ser ≤ 4 × LSN
12. Função renal adequada definida por uma depuração de creatinina estimada > 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault ou por uma medição da depuração de creatinina a partir de uma coleta de urina de 24 horas.
13. Contracepção altamente eficaz para homens e mulheres, se houver risco de concepção. Contracepção altamente eficaz deve ser usada 30 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo, durante o tratamento experimental e por pelo menos 6 meses (mulheres e homens após tomar sua última dose de qualquer um dos medicamentos do estudo (consulte o Apêndice 3 para detalhes adicionais). Se uma paciente do sexo feminino (ou parceiro sexual do paciente do sexo masculino) engravidar ou se a paciente (ou parceiro do paciente do sexo masculino) suspeitar que ela está grávida enquanto a participação no estudo do paciente estiver em andamento, o médico assistente deve ser informado imediatamente.

Critérios de Exclusão de Participantes:

Os participantes são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

1. Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 2 semanas do tratamento do estudo (excluindo a continuação da terapia em andamento com nivolumab ou pembrolizumab).
2. Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte nas últimas 4 semanas, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.
3. Tem uma bolsa de ileostomia ou colostomia.
4. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação (excluindo toxicidade cutânea), não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação.
5. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
6. Tem diagnóstico de imunodeficiência (excluindo deficiência de IgA).

7. Tem uma condição autoimune ativa e está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

   1. Indivíduos que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.
   2. A administração de esteróides para outras condições através de uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular ou inalação) é aceitável.
8. Tem hipersensibilidade grave (≥Grau 3) a pembrolizumab ou nivolumab e/ou qualquer um dos seus excipientes.
9. Eventos adversos graves relacionados ao sistema imunológico (grau 3 ou 4) com terapia de ponto de controle imunológico anterior, que foram sintomáticos e exigiram imunossupressão prolongada (> 6 semanas).
10. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
11. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito do estudo participar, em a opinião do investigador responsável pelo tratamento.
12. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
13. Mulheres grávidas ou amamentando
14. Para mulheres em idade reprodutiva, um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da inscrição. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.