Studera för att jämföra ett mono Atezolizumab-fönster följt av en Atezolizumab - CTX-terapi med Atezolizumab - CTX-terapi (neoMono)

Inklusionskriterier:

• Kvinnliga och manliga patienter, ålder vid diagnos 18 år och äldre
• Skriftligt informerat samtycke före antagning till denna studie
• Histologiskt bekräftat ensidigt primärt invasivt bröstkarcinom
• Klinisk T1c - T4d
• Stadium N0-N3 tills 21 patienter (5%) med stadium N3 randomiseras, därefter N0-N2

• Trippelnegativ bröstcancer definierad av och bekräftad av central patologi:

  • ER-negativ (<10 % positiva celler i IHC) och PR-negativ (<10 % positiva celler på IHC)

  • HER2 negativ bröstcancer:

    • Antingen definierad av IHC: ICH-poäng på 0-1 eller en ICH-poäng på 2 i kombination med en negativ in-situ-hybridisering (ISH)
    • Eller definieras av ISH: negativ ISH
• Identifierbar PD-L1 IC-status genom central patologi (positiv eller negativ) med hjälp av VENTANA PD-L1 (SP142) analys; positiv status definieras av PD-L1 uttryck på IC på ≥ 1 % av tumörområdet, negativ status definieras av PD-L1 uttryck på IC på < 1 % av tumörområdet
• Inga kliniska bevis för fjärrmetastaser (cM0)
• Tumörblock tillgängligt för translationell forskning
• Prestationsstatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 eller KI ≥ 80 %
• Negativt graviditetstest (urin eller serum) inom 7 dagar före screening hos premenopausala patienter

• Kvinnor i fertil ålder och manliga patienter med partners i fertil ålder måste acceptera att implementera en mycket effektiv (mindre än 1 % misslyckandefrekvens enligt Pearl-index) inklusive minst en icke-hormonell preventivåtgärd under studiebehandlingen och i 5 månader efter sista dosen av studiebehandling som:

  • Intrauterin enhet (IUD)
  • bilateral tubal ocklusion
  • vasektomerad partner
  • sexuell abstinens
• Patienten ska vara tillgänglig för behandling och uppföljning

• Normal hjärtfunktion:

  • Normalt elektrokardiogram (EKG) (inom 6 veckor före screening)
  • Normal vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) vid ekokardiorgafi

• Normal sköldkörtelfunktion

  o Normal TSH och FT4

• Blodvärden inom 14 dagar före screening:

  • absolut antal neutrofiler (ANC) måste vara ≥ 1 500/mm3
  • Trombocytantalet måste vara ≥ 100 000 / mm3
  • Hemoglobin måste vara ≥ 10 g/dl

• Leverfunktioner:

  • Totalt bilirubin måste vara ≤ 1 övre normalgräns (ULN) för labbet om inte patienten har en bilirubinhöjning > 1 x ULN till 1,5 x ULN på grund av Gilberts sjukdom eller liknande syndrom som involverar långsam konjugering av bilirubin
  • Alkaliskt fosfatas måste vara ≤ 2,5 x ULN för labbet
  • AST och ALT måste vara ≤1,5 ​​x ULN för labbet.
  • Patienter med ASAT och ALAT eller alkaliskt fosfatas > 1 x ULN är kvalificerade för inkludering om leveravbildning (datortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT), positronemissionstomografi (PET-CT eller PET-skanning) utförs inom 3 månader innan till randomisering (och en del av standardvård) visar inte metastaserande sjukdom och kraven i kriteriet (strax ovan) är uppfyllda
  • Patienter med alkaliskt fosfatas som är > 1 x ULN men mindre än eller lika med 2,5 x ULN eller med oförklarlig skelettsmärta är kvalificerade om benavbildning inte visar metastaserande sjukdom.
  • Kreatininclearance ≥ 40 ml/min utfört 28 dagar före screening

Exklusions kriterier:

• Tidigare anamnes på maligna sjukdomar, icke-melanom hudcancer och karcinom i livmoderhalsen är tillåtna om de behandlas med kurativ avsikt
• Varje annan sjukdom, metabol dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som, enligt utredarens uppfattning, ger rimlig misstanke om en sjukdom eller tillstånd som kontraindicerar användningen av paklitaxel, karboplatin, epirubicin, cyklofosfamid eller atezolizumab
• Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av studieprotokollet
• Samtidig behandling med andra läkemedel som kontraindicerar användningen av studieläkemedlen
• Befintlig graviditet
• Amning
• Sekvensiell bröstcancer
• Samtidig behandling med andra experimentella läkemedel och deltagande i annan klinisk prövning eller kliniskt forskningsprojekt (förutom registerstudie) inom 30 dagar före studiestart

• Allvarlig och relevant komorbiditet som skulle interagera med applicering av cytotoxiska medel eller deltagande i studien inklusive men inte begränsat till:

  • Okompenserad kronisk hjärtsvikt eller systolisk dysfunktion (LVEF < 55 %, kronisk hjärtsvikt (CHF) New York Heart Association (NYHA) klass II-IV),
  • instabila arytmier som kräver behandling, dvs förmakstakykardi med en hjärtfrekvens ≥ 100/bpm i vila, signifikant ventrikulär arytmi (ventrikulär takykardi) eller högregradigt AV-block,
  • Angina pectoris under de senaste 6 månaderna som har krävt anti-anginal medicin,
  • Kliniskt signifikant hjärtklaffsjukdom,
  • Bevis på hjärtinfarkt på elektrokardiogram (EKG),
  • Dåligt kontrollerad hypertoni (t.ex. systolisk > 180 mmHg eller diastolisk > 100 mmHg).

• Otillräcklig organfunktion inklusive men inte begränsad till:

  • nedsatt leverfunktion enligt definitionen av bilirubin > 1,5 x ULN
  • lungsjukdom (svår dyspné i vila som kräver syrgasbehandling)

• Onormala blodvärden:

  • Trombocytantal under 100 000/mm3
  • AST/ALT > 1,5 x ULN
  • Hypokalemi > CTCAE grad 1
  • Neutropeni > CTCAE grad 1
  • Anemi > CTCAE grad 1
• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1 dag 1 eller förväntan att ett sådant vaccin kommer att krävas under studien
• Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till interferoner, IL-2) inom 28 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är längre, före randomisering.
• Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekros [anti-TNF] faktor) inom 14 dagar före screening eller förväntan om behov av systemiska immunsuppressiva läkemedel. studie
• Patienter med tidigare allogen stamcells- eller solida organtransplantation

• Aktiv eller anamnes på autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidsyndrom, Wegener granulomatosis, Sjögrens syndrom, Guillain-syndrom, multipel sjukdom skleros med följande undantag:

  • Patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade till denna studie.
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulindos kan vara berättigade till denna studie.
  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är tillåtna förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda: Utslag måste täcka < 10 % av kroppsytan; Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider; Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna.
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen.
• Historik av HIV-infektion, hepatit B eller hepatit C-infektion.
• Patienter med betydande kardiovaskulär sjukdom
• Patienter med otillräcklig hematologisk funktion och ändorganfunktion
• Patienter som får terapeutiska antikoagulantia
• Stadium N3, så snart 21 patienter med stadium N3 randomiseras