Estudo para Comparar uma Janela Mono Atezolizumabe Seguida por uma Terapia Atezolizumabe - CTX com Terapia Atezolizumabe - CTX (neoMono)

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo feminino e masculino, idade no diagnóstico de 18 anos ou mais
• Consentimento informado por escrito antes da admissão neste estudo
• Carcinoma invasivo primário unilateral histologicamente confirmado da mama
• Clínica T1c - T4d
• Estágio N0-N3 até 21 pacientes (5%) com estágio N3 são randomizados, depois N0-N2

• Câncer de mama triplo negativo definido e confirmado por patologia central:

  • ER negativo (<10% de células positivas em IHC) e PR negativo (<10% de células positivas em IHC)

  • Câncer de mama HER2 negativo:

    • Definido por IHC: pontuações ICH de 0-1 ou uma pontuação ICH de 2 em combinação com uma hibridização in situ negativa (ISH)
    • Ou definido por ISH: ISH negativo
• Status IC PD-L1 identificável por patologia central (positiva ou negativa) por meio do ensaio VENTANA PD-L1 (SP142); o estado positivo é definido pela expressão de PD-L1 em ​​IC em ≥ 1% da área do tumor, o estado negativo é definido pela expressão de PD-L1 em ​​IC em < 1% da área do tumor
• Nenhuma evidência clínica de metástase à distância (cM0)
• Bloco tumoral disponível para pesquisa translacional
• Status de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 ou KI ≥ 80%
• Teste de gravidez negativo (urina ou soro) até 7 dias antes da triagem em pacientes na pré-menopausa

• Mulheres com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar devem aceitar a implementação de um método altamente eficaz (menos de 1% de falha de acordo com o índice de Pearl), incluindo pelo menos uma medida contraceptiva não hormonal durante o tratamento do estudo e por 5 meses após o última dose do tratamento do estudo, como:

  • Dispositivo intra-uterino (DIU)
  • oclusão tubária bilateral
  • parceiro vasectomizado
  • abstinência sexual
• O paciente deve estar acessível para tratamento e acompanhamento

• Função cardíaca normal:

  • Eletrocardiograma (ECG) normal (dentro de 6 semanas antes da triagem)
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) normal na ecocardiografia

• Função tireoidiana normal

  o TSH e FT4 normais

• Hemogramas dentro de 14 dias antes da triagem:

  • a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) deve ser ≥ 1.500/mm3
  • A contagem de plaquetas deve ser ≥ 100.000 / mm3
  • A hemoglobina deve ser ≥ 10 g/dl

• Funções hepáticas:

  • A bilirrubina total deve ser ≤ 1 limite superior do normal (LSN) para o laboratório, a menos que o paciente tenha uma elevação de bilirrubina > 1 x LSN a 1,5 x LSN devido à doença de Gilbert ou síndrome semelhante envolvendo conjugação lenta de bilirrubina
  • A fosfatase alcalina deve ser ≤ 2,5 x LSN para o laboratório
  • AST e ALT devem ser ≤1,5 ​​x LSN para o laboratório.
  • Pacientes com AST e ALT ou fosfatase alcalina > 1 x LSN são elegíveis para inclusão se imagens do fígado (tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI), tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT ou PET scan) realizadas dentro de 3 meses antes à randomização (e parte do padrão de atendimento) não demonstra doença metastática e os requisitos no critério (logo acima) são atendidos
  • Pacientes com fosfatase alcalina > 1 x LSN, mas menor ou igual a 2,5 x LSN ou com dor óssea inexplicável são elegíveis se a imagem óssea não demonstrar doença metastática.
  • Depuração de creatinina ≥ 40 ml/min realizada 28 dias antes da triagem

Critério de exclusão:

• História prévia de doenças malignas, câncer de pele não melanoma e carcinoma do colo do útero são permitidos se tratados com intenção curativa
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que, na opinião do investigador, dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de Paclitaxel, Carboplatina, Epirrubicina, Ciclofosfamida ou Atezolizumabe
• Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitem o cumprimento do protocolo do estudo
• Tratamento concomitante com outros medicamentos que contraindicam o uso dos medicamentos do estudo
• gravidez existente
• Amamentação
• câncer de mama sequencial
• Tratamento concomitante com outras drogas experimentais e participação em outro ensaio clínico ou projeto de pesquisa clínica (exceto estudo de registro) dentro de 30 dias antes da entrada no estudo

• Comorbidade grave e relevante que interagiria com a aplicação de agentes citotóxicos ou a participação no estudo, incluindo, mas não se limitando a:

  • Insuficiência cardíaca crônica descompensada ou disfunção sistólica (FEVE < 55%, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) classes II-IV da New York Heart Association (NYHA),
  • arritmias instáveis ​​que requerem tratamento, ou seja, taquicardia atrial com frequência cardíaca ≥ 100/bpm em repouso, arritmia ventricular significativa (taquicardia ventricular) ou bloqueio AV de grau superior,
  • Angina pectoris nos últimos 6 meses requerendo medicação antianginosa,
  • Doença cardíaca valvular clinicamente significativa,
  • Evidência de infarto do miocárdio no eletrocardiograma (ECG),
  • Hipertensão mal controlada (por exemplo, sistólica > 180 mmHg ou diastólica > 100 mmHg).

• Função inadequada de órgãos, incluindo, mas não se limitando a:

  • comprometimento hepático definido por bilirrubina > 1,5 x LSN
  • doença pulmonar (dispneia grave em repouso que requer oxigenoterapia)

• Valores sanguíneos anormais:

  • Contagem de plaquetas abaixo de 100.000/mm3
  • AST/ALT > 1,5 x LSN
  • Hipocalemia > CTCAE grau 1
  • Neutropenia > CTCAE grau 1
  • Anemia > CTCAE grau 1
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do ciclo 1 dia 1 ou antecipação de que tal vacina será necessária durante o estudo
• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons, IL-2) em 28 dias ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais longo, antes da randomização.
• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes do fator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 14 dias antes da triagem ou antecipação da necessidade de medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudar
• Pacientes com transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos

• Ativa ou história de doença autoimune ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré ou múltiplas esclerose com as seguintes exceções:

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis para este estudo.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em regime de dose estável de insulina podem ser elegíveis para este estudo.
  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são permitidos desde que todas as seguintes condições sejam atendidas: erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal; A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência; Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses.
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p.
• Histórico de infecção por HIV, hepatite B ou hepatite C.
• Pacientes com doença cardiovascular significativa
• Pacientes com função hematológica e de órgãos-alvo inadequadas
• Pacientes recebendo anticoagulantes terapêuticos
• Estágio N3, assim que 21 pacientes com estágio N3 forem randomizados