Studio per confrontare una finestra mono atezolizumab seguita da una terapia atezolizumab - CTX con atezolizumab - terapia CTX (neoMono)

Criterio di inclusione:

• Pazienti di sesso femminile e maschile, età alla diagnosi 18 anni e oltre
• Consenso informato scritto prima dell'ammissione a questo studio
• Carcinoma primario invasivo unilaterale della mammella istologicamente confermato
• Clinica T1c - T4d
• Stadio N0-N3 fino a quando non vengono randomizzati 21 pazienti (5%) con stadio N3, successivamente N0-N2

• Carcinoma mammario triplo negativo definito e confermato dalla patologia centrale:

  • ER negativo (<10% di cellule positive in IHC) e PR negativo (<10% di cellule positive in IHC)

  • Carcinoma mammario HER2 negativo:

    • O definito da IHC: punteggi ICH di 0-1 o un punteggio ICH di 2 in combinazione con un'ibridazione in situ (ISH) negativa
    • O definito da ISH: ISH negativo
• Stato IC PD-L1 identificabile per patologia centrale (positiva o negativa) mediante test VENTANA PD-L1 (SP142); lo stato positivo è definito dall'espressione di PD-L1 su IC su ≥ 1% dell'area tumorale, lo stato negativo è definito dall'espressione di PD-L1 su IC su < 1% dell'area tumorale
• Nessuna evidenza clinica di metastasi a distanza (cM0)
• Blocco tumorale disponibile per la ricerca traslazionale
• Performance Status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 o KI ≥ 80 %
• Test di gravidanza negativo (urina o siero) entro 7 giorni prima dello screening nelle pazienti in premenopausa

• Le donne in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di implementare una misura altamente efficace (meno dell'1% di fallimento secondo l'indice di Pearl) che includa almeno una misura contraccettiva non ormonale durante il trattamento in studio e per 5 mesi dopo il ultima dose del trattamento in studio come:

  • Dispositivo intrauterino (IUD)
  • occlusione tubarica bilaterale
  • partner vasectomizzato
  • astinenza sessuale
• Il paziente deve essere accessibile per il trattamento e il follow-up

• Funzione cardiaca normale:

  • Elettrocardiogramma normale (ECG) (entro 6 settimane prima dello screening)
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra normale (LVEF) all'ecocardiografia

• Normale funzione tiroidea

  o TSH e FT4 normali

• Conta ematica entro 14 giorni prima dello screening:

  • la conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere ≥ 1.500/mm3
  • La conta piastrinica deve essere ≥ 100.000 / mm3
  • L'emoglobina deve essere ≥ 10 g/dl

• Funzioni epatiche:

  • La bilirubina totale deve essere ≤ 1 limite superiore della norma (ULN) per il laboratorio a meno che il paziente non abbia un aumento della bilirubina da > 1 x ULN a 1,5 x ULN a causa della malattia di Gilbert o di una sindrome simile che comporta una lenta coniugazione della bilirubina
  • La fosfatasi alcalina deve essere ≤ 2,5 x ULN per il laboratorio
  • AST e ALT devono essere ≤1,5 ​​x ULN per il laboratorio.
  • I pazienti con AST e ALT o fosfatasi alcalina > 1 x ULN sono idonei per l'inclusione se l'imaging epatico (tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica (MRI), tomografia a emissione di positroni (PET-TC o PET scan) è stato eseguito entro 3 mesi prima alla randomizzazione (e parte dello standard di cura) non dimostra la malattia metastatica e i requisiti del criterio (appena sopra) sono soddisfatti
  • I pazienti con fosfatasi alcalina > 1 x ULN ma inferiore o uguale a 2,5 x ULN o con dolore osseo inspiegabile sono idonei se l'imaging osseo non dimostra una malattia metastatica.
  • Clearance della creatinina ≥ 40 ml/min eseguita 28 giorni prima dello screening

Criteri di esclusione:

• Pregressa storia di malattie maligne, cancro della pelle non melanoma e carcinoma della cervice sono consentiti se trattati con intento curativo
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di paclitaxel, carboplatino, epirubicina, ciclofosfamide o atezolizumab
• Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo di studio
• Trattamento concomitante con altri farmaci che controindicano l'uso dei farmaci in studio
• Gravidanza esistente
• Allattamento al seno
• Cancro al seno sequenziale
• Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali e partecipazione a un altro studio clinico o progetto di ricerca clinica (ad eccezione dello studio di registro) entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio

• Co-morbilità grave e rilevante che potrebbe interagire con l'applicazione di agenti citotossici o la partecipazione allo studio incluso ma non limitato a:

  • Insufficienza cardiaca cronica non compensata o disfunzione sistolica (LVEF < 55%, insufficienza cardiaca congestizia (CHF) New York Heart Association (NYHA) classi II-IV),
  • aritmie instabili che richiedono un trattamento, ad esempio tachicardia atriale con una frequenza cardiaca ≥ 100/bpm a riposo, aritmia ventricolare significativa (tachicardia ventricolare) o blocco AV di grado superiore,
  • Angina pectoris negli ultimi 6 mesi che richiede farmaci anti-anginosi,
  • Cardiopatia valvolare clinicamente significativa,
  • Evidenza di infarto miocardico su elettrocardiogramma (ECG),
  • Ipertensione scarsamente controllata (per es., sistolica > 180 mmHg o diastolica > 100 mmHg).

• Funzione organica inadeguata, incluso ma non limitato a:

  • compromissione epatica come definita da bilirubina > 1,5 x ULN
  • malattia polmonare (grave dispnea a riposo che richiede ossigenoterapia)

• Valori del sangue anomali:

  • Conta piastrinica inferiore a 100.000/mm3
  • AST/ALT > 1,5 x ULN
  • Ipokaliemia > grado CTCAE 1
  • Neutropenia> Grado 1 CTCAE
  • Anemia > grado CTCAE 1
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1 giorno 1 o previsione che tale vaccino sarà richiesto durante lo studio
• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni, IL-2) entro 28 giorni o 5 emivite del farmaco, qualunque sia il più lungo, prima della randomizzazione.
• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore anti-necrosi tumorale [anti-TNF]) entro 14 giorni prima dello screening o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante il studia
• Pazienti con precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi

• Attivo o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré o multipla sclerosi con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo possono essere ammissibili a questo studio.
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con una dose stabile di regime insulinico possono essere eleggibili per questo studio.
  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono ammessi a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni: l'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea; La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza; Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace.
• Storia di infezione da HIV, infezione da epatite B o epatite C.
• Pazienti con malattie cardiovascolari significative
• Pazienti con funzionalità ematologica e d'organo inadeguata
• Pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici
• Stadio N3, non appena vengono randomizzati 21 pazienti con stadio N3