Studie zum Vergleich eines Mono-Atezolizumab-Fensters gefolgt von einer Atezolizumab-CTX-Therapie mit Atezolizumab-CTX-Therapie (neoMono)

Einschlusskriterien:

• Weibliche und männliche Patienten, Alter bei Diagnose 18 Jahre und älter
• Schriftliche Einverständniserklärung vor der Zulassung zu dieser Studie
• Histologisch bestätigtes einseitiges primär invasives Karzinom der Brust
• Klinisch T1c - T4d
• Stadium N0-N3 bis 21 Patienten (5%) mit Stadium N3 randomisiert werden, danach N0-N2

• Dreifach negativer Brustkrebs, definiert und bestätigt durch die zentrale Pathologie:

  • ER-negativ (< 10 % positive Zellen in IHC) und PR-negativ (< 10 % positive Zellen in IHC)

  • HER2-negativer Brustkrebs:

    • Entweder definiert durch IHC: ICH-Scores von 0-1 oder ein ICH-Score von 2 in Kombination mit einer negativen In-situ-Hybridisierung (ISH)
    • Oder definiert durch ISH: negative ISH
• Identifizierbarer PD-L1 IC-Status durch zentrale Pathologie (positiv oder negativ) mittels VENTANA PD-L1 (SP142) Assay; positiver Status wird durch PD-L1-Expression auf IC auf ≥ 1 % der Tumorfläche definiert, negativer Status wird durch PD-L1-Expression auf IC auf < 1 % der Tumorfläche definiert
• Kein klinischer Hinweis auf Fernmetastasen (cM0)
• Tumorblock für translationale Forschung verfügbar
• Leistungsstatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 oder KI ≥ 80 %
• Negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening bei prämenopausalen Patientinnen

• Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern müssen akzeptieren, während der Studienbehandlung und für 5 Monate nach der Behandlung eine hochwirksame (weniger als 1 % Versagensrate gemäß Pearl-Index) einschließlich mindestens einer nicht-hormonellen Verhütungsmaßnahme durchzuführen letzte Dosis des Studienmedikaments wie:

  • Intrauterinpessar (IUP)
  • bilateraler Tubenverschluss
  • vasektomierter Partner
  • sexuelle Abstinenz
• Der Patient muss für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein

• Normale Herzfunktion:

  • Normales Elektrokardiogramm (EKG) (innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening)
  • Normale linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) bei Echokardiographie

• Normale Schilddrüsenfunktion

  o Normales TSH und FT4

• Blutbild innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening:

  • Die absolute Neutrophilenzahl (ANC) muss ≥ 1.500/mm3 sein
  • Die Thrombozytenzahl muss ≥ 100.000 / mm3 sein
  • Hämoglobin muss ≥ 10 g/dl sein

• Leberfunktionen:

  • Das Gesamtbilirubin muss für das Labor ≤ 1 Obergrenze des Normalwerts (ULN) sein, es sei denn, der Patient hat eine Bilirubinerhöhung > 1 x ULN bis 1,5 x ULN aufgrund von Gilbert-Krankheit oder einem ähnlichen Syndrom mit langsamer Konjugation von Bilirubin
  • Die alkalische Phosphatase muss für das Labor ≤ 2,5 x ULN sein
  • AST und ALT müssen für das Labor ≤1,5 ​​x ULN sein.
  • Patienten mit AST und ALT oder alkalischer Phosphatase > 1 x ULN kommen für eine Aufnahme in Frage, wenn innerhalb von 3 Monaten eine Leberbildgebung (Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT), Positronen-Emissions-Tomographie (PET-CT oder PET-Scan) durchgeführt wurde zur Randomisierung (und Teil der Standardbehandlung) keine Metastasierung aufweist und die Anforderungen des Kriteriums (direkt oben) erfüllt sind
  • Patienten mit alkalischer Phosphatase, die > 1 x ULN, aber kleiner oder gleich 2,5 x ULN ist, oder mit ungeklärten Knochenschmerzen sind geeignet, wenn die Knochenbildgebung keine Metastasen zeigt.
  • Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min, durchgeführt 28 Tage vor dem Screening

Ausschlusskriterien:

• Bösartige Erkrankungen in der Vorgeschichte, heller Hautkrebs und Gebärmutterhalskrebs sind zulässig, wenn sie mit kurativer Absicht behandelt werden
• Jede andere Krankheit, Stoffwechselstörung, Befund einer körperlichen Untersuchung oder ein klinischer Laborbefund, der nach Ansicht des Prüfarztes den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand erweckt, der die Anwendung von Paclitaxel, Carboplatin, Epirubicin, Cyclophosphamid oder Atezolizumab kontraindiziert
• Psychische, familiäre, soziologische oder geografische Gegebenheiten, die eine Einhaltung des Studienprotokolls nicht zulassen
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die die Anwendung der Studienmedikamente kontraindizieren
• Bestehende Schwangerschaft
• Stillen
• Sequenzieller Brustkrebs
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Arzneimitteln und Teilnahme an einer anderen klinischen Studie oder einem klinischen Forschungsprojekt (außer Registerstudie) innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt

• Schwere und relevante Komorbidität, die mit der Anwendung von Zytostatika oder der Teilnahme an der Studie interagieren würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Unkompensierte chronische Herzinsuffizienz oder systolische Dysfunktion (LVEF < 55 %, dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) New York Heart Association (NYHA) Klassen II-IV),
  • behandlungsbedürftige instabile Arrhythmien, d. h. atriale Tachykardie mit einer Herzfrequenz ≥ 100/bpm in Ruhe, signifikante ventrikuläre Arrhythmie (ventrikuläre Tachykardie) oder höhergradiger AV-Block,
  • Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate, die antianginöse Medikamente erforderten,
  • Klinisch signifikante Herzklappenerkrankung,
  • Nachweis eines Myokardinfarkts im Elektrokardiogramm (EKG),
  • Schlecht eingestellter Bluthochdruck (z. B. systolisch > 180 mmHg oder diastolisch > 100 mmHg).

• Unzureichende Organfunktion einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Leberfunktionsstörung, definiert durch Bilirubin > 1,5 x ULN
  • Lungenerkrankung (schwere Dyspnoe in Ruhe, die eine Sauerstofftherapie erfordert)

• Auffällige Blutwerte:

  • Thrombozytenzahl unter 100.000/mm3
  • AST/ALT > 1,5 x ULN
  • Hypokaliämie > CTCAE-Grad 1
  • Neutropenie > CTCAE-Grad 1
  • Anämie > CTCAE-Grad 1
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 oder Erwartung, dass ein solcher Impfstoff während der Studie erforderlich sein wird
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone, IL-2) innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was länger ist, vor der Randomisierung.
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose [Anti-TNF]-Faktor-Mittel) innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening oder der Erwartung der Notwendigkeit systemischer immunsuppressiver Medikamente während der lernen
• Patienten mit vorheriger allogener Stammzellen- oder solider Organtransplantation

• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder multiple Sklerose mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können für diese Studie in Frage kommen.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die eine stabile Insulindosis erhalten, können für diese Studie in Frage kommen.
  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind: Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken; Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide; Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans.
• Geschichte der HIV-Infektion, Hepatitis B oder Hepatitis C-Infektion.
• Patienten mit erheblicher Herz-Kreislauf-Erkrankung
• Patienten mit unzureichender hämatologischer und Endorganfunktion
• Patienten, die therapeutische Antikoagulanzien erhalten
• Stadium N3, sobald 21 Patienten mit Stadium N3 randomisiert sind