Studie ter vergelijking van een mono-atezolizumab-venster gevolgd door een atezolizumab - CTX-therapie met atezolizumab - CTX-therapie (neoMono)

Inclusiecriteria:

• Vrouwelijke en mannelijke patiënten, leeftijd bij diagnose 18 jaar en ouder
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan toelating tot deze studie
• Histologisch bevestigd unilateraal primair invasief mammacarcinoom
• Klinische T1c - T4d
• Stadium N0-N3 tot 21 patiënten (5%) met stadium N3 worden gerandomiseerd, daarna N0-N2

• Triple-negatieve borstkanker gedefinieerd door en bevestigd door centrale pathologie:

  • ER-negatief (<10% positieve cellen in IHC) en PR-negatief (<10% positieve cellen in IHC)

  • HER2-negatieve borstkanker:

    • Ofwel gedefinieerd door IHC: ICH-scores van 0-1 of een ICH-score van 2 in combinatie met een negatieve in-situ-hybridisatie (ISH)
    • Of gedefinieerd door ISH: negatieve ISH
• Identificeerbare PD-L1 IC-status door middel van centrale pathologie (positief of negatief) door middel van VENTANA PD-L1 (SP142) assay; positieve status wordt gedefinieerd door PD-L1-expressie op IC op ≥ 1% van het tumorgebied, negatieve status wordt gedefinieerd door PD-L1-expressie op IC op <1% van het tumorgebied
• Geen klinisch bewijs voor metastase op afstand (cM0)
• Tumorblok beschikbaar voor translationeel onderzoek
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 of KI ≥ 80 %
• Negatieve zwangerschapstest (urine of serum) binnen 7 dagen voorafgaand aan screening bij premenopauzale patiënten

• Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, moeten accepteren dat ze een zeer effectief (minder dan 1% faalpercentage volgens de Pearl-index) implementeren, inclusief ten minste één niet-hormonale anticonceptiemaatregel tijdens de studiebehandeling en gedurende 5 maanden na de laatste dosis studiebehandeling zoals:

  • Intra-uterien apparaat (IUD)
  • bilaterale occlusie van de eileiders
  • gesteriliseerde partner
  • seksuele onthouding
• De patiënt moet bereikbaar zijn voor behandeling en nazorg

• Normale hartfunctie:

  • Normaal elektrocardiogram (ECG) (binnen 6 weken voorafgaand aan screening)
  • Normale linkerventrikelejectiefractie (LVEF) op echocardiorgaphy

• Normale schildklierfunctie

  o Normale TSH en FT4

• Bloedtellingen binnen 14 dagen voorafgaand aan screening:

  • het absolute aantal neutrofielen (ANC) moet ≥ 1.500/mm3 zijn
  • Het aantal bloedplaatjes moet ≥ 100.000 / mm3 zijn
  • Hemoglobine moet ≥ 10 g/dl zijn

• Leverfuncties:

  • Totaal bilirubine moet ≤ 1 bovengrens van normaal (ULN) zijn voor het laboratorium, tenzij de patiënt een bilirubineverhoging heeft van > 1 x ULN tot 1,5 x ULN als gevolg van de ziekte van Gilbert of een soortgelijk syndroom met langzame conjugatie van bilirubine
  • Alkalische fosfatase moet ≤ 2,5 x ULN zijn voor het laboratorium
  • AST en ALT moeten ≤1,5 ​​x ULN zijn voor het laboratorium.
  • Patiënten met AST en ALT of alkalische fosfatase > 1 x ULN komen in aanmerking voor opname als leverbeeldvorming (computertomografie (CT), magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), positronemissietomografie (PET-CT of PET-scan) is uitgevoerd binnen 3 maanden voorafgaand naar randomisatie (en onderdeel van zorgstandaard) geen gemetastaseerde ziekte aantoont en aan de vereisten in criterium (net hierboven) wordt voldaan
  • Patiënten met alkalische fosfatase > 1 x ULN maar minder dan of gelijk aan 2,5 x ULN of met onverklaarbare botpijn komen in aanmerking als botbeeldvorming geen gemetastaseerde ziekte aantoont.
  • Creatinineklaring ≥ 40 ml/min uitgevoerd 28 dagen voorafgaand aan de screening

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van kwaadaardige ziekten, niet-melanome huidkanker en carcinoom van de baarmoederhals zijn toegestaan ​​indien behandeld met curatieve intentie
• Elke andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumuitvinding die naar de mening van de onderzoeker een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van paclitaxel, carboplatine, epirubicine, cyclofosfamide of atezolizumab
• Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die het niet mogelijk maken om het onderzoeksprotocol na te leven
• Gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van de onderzoeksgeneesmiddelen
• Bestaande zwangerschap
• Borstvoeding
• Sequentiële borstkanker
• Gelijktijdige behandeling met andere experimentele geneesmiddelen en deelname aan een ander klinisch onderzoek of klinisch onderzoeksproject (behalve registeronderzoek) binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek

• Ernstige en relevante comorbiditeit die zou kunnen interageren met de toepassing van cytotoxische middelen of de deelname aan het onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Niet-gecompenseerd chronisch hartfalen of systolische disfunctie (LVEF < 55%, congestief hartfalen (CHF) New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV),
  • onstabiele aritmieën die behandeling vereisen, d.w.z. atriale tachycardie met een hartfrequentie ≥ 100/bpm in rust, significante ventriculaire aritmie (ventriculaire tachycardie) of hogere graad AV-blok,
  • Angina pectoris in de afgelopen 6 maanden waarvoor anti-angineuze medicatie nodig is,
  • Klinisch significante hartklepaandoening,
  • Bewijs van myocardinfarct op elektrocardiogram (ECG),
  • Slecht gecontroleerde hypertensie (bijv. systolische > 180 mmHg of diastolische > 100 mmHg).

• Inadequate orgaanfunctie inclusief maar niet beperkt tot:

  • leverinsufficiëntie zoals gedefinieerd door bilirubine > 1,5 x ULN
  • longziekte (ernstige kortademigheid in rust waarvoor zuurstoftherapie nodig is)

• Abnormale bloedwaarden:

  • Aantal bloedplaatjes onder 100.000/mm3
  • AST/ALAT > 1,5 x ULN
  • Hypokaliëmie > CTCAE graad 1
  • Neutropenie > CTCAE graad 1
  • Bloedarmoede > CTCAE graad 1
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór cyclus 1 dag 1 of anticipatie dat een dergelijk vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek
• Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot interferonen, IL-2) binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan randomisatie.
• Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrose [anti-TNF]-factor) binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressiva tijdens de studie
• Patiënten met eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie

• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipidensyndroom, Wegener granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré, of meerdere sclerose met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen voor dit onderzoek.
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiele dosis insuline kunnen in aanmerking komen voor deze studie.
  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) zijn toegestaan, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: huiduitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken; De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie; Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden.
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax.
• Geschiedenis van HIV-infectie, hepatitis B- of hepatitis C-infectie.
• Patiënten met significante hart- en vaatziekten
• Patiënten met een ontoereikende hematologische en eindorgaanfunctie
• Patiënten die therapeutische antistollingsmiddelen krijgen
• Stadium N3, zodra 21 patiënten met stadium N3 zijn gerandomiseerd