NWT-03 och hjärnfunktion

På grund av den åldrande befolkningen kommer antalet personer med kognitiv funktionsnedsättning att ha fördubblats till år 2035. Dessutom kommer antalet individer med typ 2-diabetes mellitus (T2DM) och hjärt-kärlsjukdomar (CVD) att ha ökat avsevärt. Gemensamma nämnare för dessa åldersrelaterade komorbiditeter hos människor är insulinresistens och en försämrad kärlfunktion.

Newtricious (NWT)-03 är ett nytt äggproteinhydrolysat i kosten som har bevisat fördelar på glukos- och insulinmetabolismen, vilket forskarna nyligen har visat hos överviktiga eller feta individer med T2DM eller nedsatt glukostolerans. Dessutom förbättrades den perifera kärlfunktionen. Den potentiella förklaringen till dessa effekter kan härröra från upptäckten att NWT-03 blockerar enzymet dipeptidylpeptidas (DPP)-IV (7) - ett farmaceutiskt mål för behandling av T2DM och CVD - som gynnsamt påverkar insulinmetabolismen. Jämfört med mängden kunskap om inverkan av insulinkänslighet och perifer kärlfunktion på risken för T2DM och CVD, indikerar nya bevis också att dessa riskmarkörer påverkar kognitiv prestation. Detta är av stort intresse, eftersom hjärnan är ett insulinkänsligt organ och insulinresistens är förknippat med kognitiv försämring, medan nedsatt hjärnans kärlfunktion är en viktig patofysiologisk händelse som föregår utvecklingen av en försämrad kognitiv prestation. En studie på möss visade också effekter av NWT-03 på neuroinflammation och oxidativ stress i hjärnan. Faktum är att ett minskat uttryck av TNF-a och förbättrat uttryck av enzymer involverade i antioxidativa processer observerades. Utredarna har också visat i en liknande - men kortare sikt (12 veckor) - prövning gynnsamma effekter av NWT-03 på exekutiv funktion, eftersom latensen för svar reducerades (manuskript under förberedelse). Dessutom kan hönsäggvitahydrolysatet (dvs. LumiVida) förbättrade också reaktionstiden hos medelålders kvinnor. De underliggande mekanismerna för dessa hydrolysat på kognitiv prestation behandlades dock inte. I vår granskning sammanfattade utredarna effekten av kostfaktorer och träning på hjärnans vaskulära funktion hos vuxna och diskuterade sambandet mellan dessa effekter och förändringar i kognitiv prestation. Man drog slutsatsen att studier om de långsiktiga effekterna av livsstilsfaktorer, inklusive kost och fysisk träning, kan förbättra hjärnans vaskulära funktion, vilket kan bidra till de fördelaktiga effekter som observerats på kognitiv prestation. Dessutom förblir långsiktiga effekter okända och endast ett begränsat antal parametrar relaterade till kognitiv prestation studerades. Därför föreslår utredarna att utföra en långtidsplacebokontrollerad dubbelblind interventionsstudie inklusive funktionella resultatparametrar och studera in vivo-effekter av NWT-03 på hjärnans vaskulära funktion, vilket är ett potentiellt mål för att förhindra eller bromsa kognitiva försämringar, och förbättra kognitiva prestationer. Fokus kommer att ligga på äldre vuxna (i åldern 60-75 år) med ett Body Mass Index (BMI) mellan 25-35 kg/m2 (övervikt eller fetma) och subjektiv kognitiv försämring (SCD), som bedömts med frågeformuläret om kognitiva misslyckanden. Dessa individer är kända för att löpa ökad risk för kognitiv funktionsnedsättning, vilket möjliggör förbättring genom interventionen.

Sekundära studieresultat är effekter på insulinkänslighet och perifer kärlfunktion, vilka är riskmarkörer som kan påverka kognitiva prestationer. Slutligen kommer utredarna att fokusera på andra potentiella mekanismer som ligger bakom effekter på hjärnans funktion (dvs. ambulerande blodtryck, strukturell hjärnstatus, humorala faktorer och de mer konventionella kardiometabola riskmarkörerna) och andra märkbara fördelar, inklusive allmänt välbefinnande (livskvalitet, sömnegenskaper och humör) och fysisk kondition.

Effekterna kommer att undersökas med hjälp av innovativa och framväxande icke-invasiva hjärnmagnetisk resonanstomografi (MRI)-perfusionsmetoder, samtidigt som man fokuserar på hela hjärnan och kognitiv kontroll av hjärnområden plus kognitiva prestationstester. Vidare har utredarna granskat att hjärnans blodflöde i grå substans är en känslig och okomplicerad markör för hjärnans vaskulära funktion, vilket korrelerar med kognitiv prestation. Att notera är lägre cerebralt blodflöde associerat med accelererad kognitiv nedgång och ökad risk för demens i den allmänna befolkningen baserat på resultaten från Rotterdams prospektiva kohortstudie. Cerebrala blodflödesförändringar kommer att kvantifieras på en Siemens 3 Tesla Magnetom Prisma Fit-skanner vid Scannexus forskningsanläggningar genom den icke-invasiva guldstandardmetoden: MRI-perfusionsmetoden pseudo-kontinuerlig arteriell spinnmärkning. Kognitiv prestanda kommer att bedömas med CANTAB (dvs. Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery). Dessa validerade bedömningar för den senaste kognitiva testningen fokuserar på de huvudsakliga kognitiva domänerna (dvs. verkställande funktion, uppmärksamhet och minne). Hjärnans vaskulära funktion kommer att undersökas med hjälp av innovativa och framväxande icke-invasiva hjärnmagnetisk resonanstomografi (MRI)-perfusionsmetoder, samtidigt som man fokuserar på hela hjärnan och kognitiv kontroll av hjärnområden plus kognitiva prestationstest. Vidare har utredarna granskat att hjärnans blodflöde i grå substans är en känslig och okomplicerad markör för hjärnans vaskulära funktion, vilket korrelerar med kognitiv prestation. Att notera är lägre cerebralt blodflöde associerat med accelererad kognitiv nedgång och ökad risk för demens i den allmänna befolkningen baserat på resultaten från Rotterdams prospektiva kohortstudie. Cerebrala blodflödesförändringar kommer att kvantifieras på en Siemens 3 Tesla Magnetom Prisma Fit-skanner vid Scannexus forskningsanläggningar genom den icke-invasiva guldstandardmetoden: MRI-perfusionsmetoden pseudo-kontinuerlig arteriell spinnmärkning.

Med tanke på bakgrundsinformationen i föregående stycke formuleras följande forskningsfrågor:

Primär forskningsfråga:

Vilka är effekterna hos äldre vuxna med ett BMI mellan 25-35 kg/m2 och SCD av en 36-veckors NWT-03-intervention på (i) kognitiv prestation med hjälp av ett neurofysiologiskt testbatteri och (ii) cerebralt blodflöde, som kvantifierat med MRI-perfusionsmetoden Arteriell spinnmärkning?

Stora nollhypoteser, H0:

1. En 36-veckors NWT-03-intervention påverkar inte signifikant kognitiva prestationer hos äldre vuxna med ett BMI mellan 25-35 kg/m2 och SCD.
2. En 36-veckors NWT-03-intervention påverkar inte signifikant cerebralt blodflöde, enligt bedömning av arteriell spinnmärkning, hos äldre vuxna med ett BMI mellan 25-35 kg/m2 och SCD.

Stora alternativa hypoteser, Ha:

1. En 36-veckors NWT-03-intervention påverkar signifikant kognitiv prestation hos äldre vuxna med ett BMI mellan 25-35 kg/m2 och SCD.
2. En 36-veckors NWT-03-intervention påverkar signifikant cerebralt blodflöde, enligt bedömning av arteriell spinnmärkning, hos äldre vuxna med ett BMI mellan 25-35 kg/m2 och SCD.

Sekundär forskningsfråga:

Vilka är effekterna hos äldre vuxna med SCD av en 36-veckors NWT-03-intervention på insulinkänslighet och perifer vaskulär funktion, som är riskmarkörer för T2DM och CVD?

Undersökande forskningsfrågor:

Vilka är effekterna hos äldre vuxna med subjektiv kognitiv försämring (SCD) av en 36-veckors NWT-03-intervention på;

• mekanismer som ligger bakom effekter på hjärnans funktion, inklusive strukturell hjärnstatus, humorala faktorer och de mer konventionella kardiometaboliska riskmarkörerna;
• märkbara (konsument)fördelar, inklusive fysisk kondition och allmänt välbefinnande.

En randomiserad, placebokontrollerad studie med parallell design kommer att genomföras.

Före screening kommer försökspersonerna att informeras om procedurerna och informerat samtycke kommer att erhållas. Efter screening kommer studiedeltagare som uppfyller alla inklusionskriterier och är villiga att delta ombeds att delta i denna studie.

Försökspersonerna kommer att informeras om deras screeningsresultat, inklusive antropometriska mätningar (vikt, längd, kroppsmassaindex), systoliskt och diastoliskt blodtryck (SBP och DBP), totala kolesterol- och triacylglycerolkoncentrationer i serum och plasmaglukoskoncentrationer. När behandling med droger eller livsstilsinterventioner är indicerad enligt standarderna för den holländska allmänläkaren (NHG), kommer försökspersonerna att rådas att konsultera sin allmänläkare. Studieresultat erhållna under interventionsförsöket (dvs. hjärnans kärlfunktion) kommer att redovisas på ett beskrivande sätt på gruppnivå, till exempel: "hjärnans kärlfunktion förbättras". eftersom det inte finns några accepterade normala intervall för dessa mätningar.

Dagarna före blodprovstagning uppmanas vuxna att inte utföra någon ansträngande fysisk träning eller att konsumera alkoholhaltiga drycker. På morgonen för blodprovtagning - efter 12 timmars fasta över natten (från 20.00) - får försökspersoner endast dricka ett glas vatten. Försökspersonerna uppmanas också att inte ändra sin vanliga diet under studien. Slutligen uppmanas försökspersoner att komma till Metabolic Research Unit (MRUM) med kollektivtrafik eller bil (och inte till fots eller cykel) för att standardisera forskningsmätningar så mycket som möjligt

Vid baslinjen och efter 18 veckor kommer antropometriska mätningar att utföras och ett fastande blodprov tas. Vid baslinjen och efter 36 veckor måste försökspersonerna gå två gånger till forskningsanläggningarna för att utföra uppföljningsmätningarna: en gång för "Dag A"-mätningarna och en gång för "Dag B"-mätningarna. Under dessa tester måste studiedeltagare stanna på universitetet och får inte äta. Dessa testdagar kommer att ske med tre dagars intervall.