Replikering av VEROs osteoporosförsök i data om hälso- och sjukvårdspåståenden

Kriterier:

Se https://drive.google.com/drive/folders/1WD618wrywYjEaXzfLTcuK-VCcnb6b-gV för fullständiga kod- och algoritmdefinitioner.

Anmälningsdatum för kvalificerade kohorter:

Teriparatid-indikationen för behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor godkändes av FDA den 26 november 2002 (godkännandet av risedronat för samma indikation var föregångare till 2002). Det första kvalificerade inträdesdatumet för kohorten var det första datumet efter den 26 november 2002, som är allmänt tillgängligt i båda de undersökta databaserna. Det sista datumet som kvalificerade sig som inträdesdatum för kohorten var slutet av tillgängliga data för en av de två databaserna. För den andra databasen uteslöt vi datanedskärningen som överlappar med covid-19-pandemin (intervall 1 april - 30 juni 2020), eftersom vi antog en högre andel läkemedelsavbrott under den tidsperioden. Följande kvalificerade anmälningsdatum för kohorten inkluderades:

• För IBM MarketScan: 1 januari 2004 (start av tillgänglig data - 31 december 2018 (slut på tillgänglig data)
• Optum CDM: 1 januari 2004 (start av tillgängliga data) - 31 mars 2020

Inklusionskriterier:

• Postmenopausala kvinnor >= 45 år vid tidpunkten för inträde i prövningen, vars senaste menstruation inträffade minst 2 år före inträde i prövningen och är tillräckligt rörliga för att genomföra studiebesök
• Kvinnor < 55 år hos vilka en bilateral ooforektomi inte tydligt kan dokumenteras måste få sin postmenopausala status bekräftad med en serum FSH-nivå > 40 IE/L och serumöstradiolnivå < 20 pg/mL eller < 73 pmol/L.
• Minst 2 måttliga (SQ2) eller 1 allvarliga (SQ3) ryggradsfrakturer [röntgenbevis på minst två måttliga (dvs. en minskning av kotkroppens höjd med 26-40%) eller en allvarlig (mer än 40% minskning) utbredd kotfragilitetsfraktur]
• AP ländrygg eller total höft- eller lårbenshals BMD ≥ 1,5 SD under genomsnittlig BMD för unga friska, icke-spansktalande, kaukasiska kvinnor (T-poäng ≤ -1,5 SD)

Exklusions kriterier:

• Ökad baslinjerisk för osteosarkom. Detta inkluderar patienter med Pagets sjukdom i skelettet [..]. Eftersom förhöjd aktivitet av alkaliskt fosfatas i serum kan indikera närvaron av Pagets sjukdom, kommer en oförklarad förhöjning av denna enzymaktivitet också att vara uteslutande [Dag 365, Dag 0]
• [...] tidigare primär skelettmalignitet eller skelettexponering för terapeutisk bestrålning
• Historik med olösta skelettsjukdomar som påverkar benmetabolismen, andra än osteoporos, inklusive renal osteodystrofi, osteomalaci, hyperparatyreos (okorrigerad), hypoparatyreos och tarmmalabsorption [Dag 365, Dag 0]
• Onormalt förhöjda värden av serumalbuminkorrigerade kalciumnivåer vid baslinjen, definierade som ≥ 10,6 mg/dL (eller ≥ 2,65 mmol/L). I fall med icke-kvalificerade gränsvärden (≥ 10,6 och ≤ 10,7 mg/dL), skulle ett nytt test tillåtas under screeningsperioden [Dag 30, Dag 0]
• Onormalt låga värden av serumalbuminkorrigerade kalciumnivåer vid baslinjen, definierade som < 8,0 mg/dL (eller < 2,0 mmol/L). I fall med icke-godkända gränsvärden (> 7,8 till < 8,0 mg/dL), skulle ett nytt test tillåtas under screeningsperioden för att möjliggöra normalisering med vitamin D och kalciumtillskott före randomiseringsbesöket [Dag 30, Dag 0]
• Historik av maligna neoplasmer under de 5 åren före besök 2, med undantag för ytliga basalcells- eller skivepitelcancer i huden som har blivit definitivt behandlade. Patienter med karcinom in situ i livmoderhalsen som behandlats definitivt mer än 1 år före inträde i studien kan randomiseras. Patienter med multipelt myelom eller metastaser till ben är exkluderade [Dag 1 825, Dag 0]
• Aktiv leversjukdom eller klinisk gulsot. Signifikant försämrad leverfunktion, definierad som aspartataminotransferas (AST) > 75 U/L eller alaninaminotransferas (ALT) > 75 U/L eller gamma-glutamyltranspeptidas (GGT) > 300 U/L [Dag 365, Dag 0]
• Signifikant försämrad njurfunktion definierad av en beräknad endogen kreatininclearance (ClCr) < 30 ml/min med följande Cockcroft-Gault-formel för ClCr (Cockcroft och Gold 1976) [Dag 365, dag 0]
• Historik av nefrolithiasis eller urolithiasis inom 1 år före besök 2. [Dag 365, dag 0]
• Patienter som har behandlats med kyfoplastik eller vertebroplastik under de senaste 6 månaderna före besök 2. [Dag 180, Dag 0]
• Patienter med anamnes på osteonekros i käken eller som, enligt utredarens kliniska bedömning, löper hög risk att utveckla osteonekros i käken, inklusive dålig munhygien, schemalagda invasiva tandingrepp, höga doser av bisfosfonater och/eller kemoterapi till behandla malignitet [Alla data, dag 0]
• Patienter med anamnes på atypiska subtrokantära eller diafysiska lårbensfrakturer, enligt de diagnostiska kriterierna från American Society for Bone and Mineral Research Task Force (Shane et al. 2010). [Alla data, dag 0]
• Aktiv eller nyligen anamnes av betydande övre gastrointestinala störningar, såsom matstrupsstörningar som fördröjer matstrupspassage eller tömning (t.ex. striktur eller akalasi). [Dag 365, Dag 0]
• Dåligt medicinskt eller psykiatriskt tillstånd för att delta i en klinisk studie, enligt utredarens uppfattning. [Dag 0, Dag 0]
• Historik av överdriven konsumtion av alkohol eller missbruk av droger under 1 år före besök 2, enligt utredarens uppfattning. [Dag 365, Dag 0]

• "Tidigare behandling med följande benaktiva läkemedel är tillåten men behandlingen måste avbrytas vid besök 1 eller vid den tidpunkt som anges nedan:

  1. Orala bisfosfonater (inklusive alendronat, risedronat, ibandronat, e tidronat). " [Dag 180, Dag 1]
  2. SERM, kalcitonin, östrogen (oralt, transdermalt eller injicerbart), gestagen, östrogenanalog, östrogenagonist, östrogenantagonist eller tibolon, androgener, strontiumranelat eller aktiva vitamin D3-analoger [Dag 30, dag 1]
  3. Intravenöst zoledronat, om den sista dosen administrerades minst 12 månader före besök 1 [Dag 365, Dag 1]
  4. Intravenöst ibandronat eller pamidronat, om den sista dosen administrerades minst 3 månader före besök 1 [dag 90, dag 1]
  5. Subkutan denosumab, om den sista dosen administrerades minst 6 månader före besök 1 [dag 180, dag 1]
  6. Tidigare behandling med PTH, teriparatid eller andra PTH-analoger; eller tidigare deltagande i någon annan klinisk prövning som studerar PTH, teriparatid eller andra PTH-analoger [Dag 730, Dag 1]
• Användning av romosozumab [dag 180, dag 1]