Terapi anpassad för högrisk och lågrisk HIV-associerad analcancer

Inklusionskriterier:

• STRATUM MED HÖG RISK: Deltagaren kan förstå och är villig att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• HÖRISK STRATUM: Deltagaren måste ha histologiskt bevisat stadium (T3-T4N0M0 ELLER T2-4N1M0) invasivt skivepitelcancer (SCC) i anus eller anorectum som dokumenterats innan CRT-initiering, enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8:e utgåva. Deltagare med skivepitelcancer i analmarginalen är berättigade om det finns tecken på förlängning av den primära tumören in i analkanalen. Deltagare med tumörer av icke-keratiniserande histologi såsom basaloid, transitional cell eller cloacogenic histology är tillåtna

• HÖRISK STRATUM: HIV-positiv. Dokumentation av HIV-1-infektion med hjälp av något av följande:

  • Dokumentation av hiv-diagnos i journalen av en legitimerad vårdgivare. Om journalen innehåller information om att patienten tar Food and Drug Administration (FDA) godkänd kombinationsbehandling för hiv-infektion, kan detta vara en del av journalen som styrker den hiv-positiva diagnosen
  • HIV-1-ribonukleinsyra (RNA)-detektion med en licensierad HIV-1-RNA-analys som visar > 1000 RNA-kopior/ml

  • Alla licensierade HIV-screeningsantikroppar och/eller HIV-antikropp/antigenkombinationsanalyser bekräftade av en andra licensierad HIV-analys, såsom en HIV-1 Western blot-bekräftelse eller HIV-snabb multispot-antikroppsdifferentieringsanalys.

    • OBS: Termen "licensierad" hänvisar till ett kit som har certifierats eller licensierats av ett tillsynsorgan i det deltagande landet och validerat internt (t.ex. USA [U.S.] FDA)
    • WHO (World Health Organization) och CDC (Centers for Disease Control and Prevention) riktlinjer kräver att bekräftelse av det initiala testresultatet måste använda ett test som skiljer sig från det som används för den initiala bedömningen. Ett reaktivt initialt snabbtest måste bekräftas med antingen en annan typ av snabbanalys eller en E/CIA som är baserad på en annan antigenpreparation och/eller annan testprincip (t.ex. indirekt kontra kompetitiv), eller en Western blot eller en plasma HIV -1 RNA virusmängd

• HÖRGISK STRATUM: Ålder >= 18 år

  • Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av nivolumab hos deltagare < 18 år, utesluts barn från denna studie
• STRATUM MED HÖG RISK: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• HÖRGISK STRATUM: Förväntad livslängd på mer än 6 månader
• HÖRISK STRATUM: Hemoglobin > 10 g/dL (inom 2 veckor före inskrivning)
• STRATUM MED HÖG RISK: Absolut antal neutrofiler: >= 1 500/mm^3 (inom 2 veckor före inskrivning)
• STRATUM MED HÖG RISK: Trombocyter: >= 100 000/mm^3 (inom 2 veckor före registrering)
• STRATUM MED HÖG RISK: Totalt bilirubin: < 2 X övre normalgräns (ULN) (inom 2 veckor före inskrivning)
• HÖGRISKSTRATUM: Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) / alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyrodruvtransaminas [SGPT]): =< 2,5 X institutionell ULN (inom 2 veckor före inskrivning)
• STRATUM MED HÖG RISK: Albumin >= 3,0 g/dL (inom 2 veckor före registrering)
• STRATUM MED HÖG RISK: Kreatininnivåer =< 1,5 X normala institutionella gränser; eller beräknat kreatininclearance måste vara > 50 ml/min (inom 2 veckor före inskrivning)

• HÖGRISK-STRATUM: Kvinnor i fertil ålder (FOCBP) måste gå med på att följa kraven på preventivmedel:

  • Effekterna av nivolumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena måste FOCBP gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart, under hela studiedeltagandet och 5 månader efter avslutad administrering av nivolumab. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare

    • OBS: En kvinna i fertil ålder är varje kvinna, oavsett sexuell läggning eller om de har genomgått tubal ligering, som uppfyller följande kriterier: 1) har uppnått menarche någon gång, 2) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) inte har varit naturligt postmenopausal (amenorré efter cancerbehandling utesluter inte fertilitet) under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd)
• HÖRISK STRATUM: Deltagaren måste ha ett CD4-antal på >= 100 celler/uL minst 2 veckor före registreringen ELLER >= 100 celler/uL innan de får tidigare CRT, eftersom CD4 kan vara lågt på grund av effekterna av CRT
• STRATUM MED HÖG RISK: Deltagaren måste ha en stabil antiretroviral behandling (ART) i minst 2 veckor före inskrivningen utan avsikt att ändra behandlingen inom 12 veckor efter inskrivningen
• HÖRISK STRATUM: Deltagaren måste ha en HIV RNA virusmängd på < 200 kopior/ml
• HÖRISK STRATUM: Deltagare måste ha fått minst 54 Gy strålning till PTVp (primär) och 45 Gy till PTVn (elektiv nodalregion) för behandling av analcancer inom 9 veckor före inskrivning

• HÖRGISK STRATUM: Deltagare måste ha =< grad 2 diarré

  • Deltagare med grad 1 eller grad 2 diarré är berättigade förutsatt avföring för ägg/parasiter och avföring cryptosporidium studier är negativa
• HÖGRISK STRATUM: Renat proteinderivat (PPD) negativt. Alternativt kan QuantiFERON-tuberculosis (TB) Gold In-Tube (QFT-GIT)-analysen (Cellestis Limited, Carnegie, Australien) användas. En individ anses vara positiv för M. tuberculosis-infektion om interferon (IFN)-gamma-svaret på TB-antigener ligger över testgränsen (efter att ha subtraherat bakgrunds-IFN-gamma-svaret i den negativa kontrollen). Resultatet måste erhållas inom 20 veckor före anmälan. PPD-positiva (eller QuantiFERON-assaypositiva) deltagare är tillåtna om profylaxen har slutförts före inskrivningen

• STRATUM MED HÖG RISK: Deltagare med nedsatt beslutsfattande förmåga (IDMC) kan vara berättigade till studien förutsatt att alla andra behörighetskriterier är uppfyllda:

  • Deltagarens lagligt behöriga ombud (LAR) kan och vill underteckna samtycke utöver studiekandidaten
  • Både deltagare och LAR är överens om att följa studieparametrar per protokoll

• HÖRISK STRATUM: Deltagaren, enligt den behandlande utredarens åsikt, kan få IV kontrastinjektioner:

  • Alla deltagare i högriskskiktet måste ha en oral kontrast (rektal kontrast valfritt) och IV jodkontrast buk och bäckenkontrast datortomografi (A/P C+CT) och bröst-C+CT vid baslinjen och under all klinisk uppföljningstid poäng. Imaging centers bör följa sina lokala rutinriktlinjer för bestämning av patientens lämplighet för IV kontrastinjektion och lämpliga postkontrastuppföljningar av njurfunktionsbestämningar
• SCREENING BEHÖRIGHET LÅGRISK STRATUM: Deltagaren kan förstå och är villig att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

• SCREENING BEHÖRIGHET LÅGRISK STRATUM: Ålder >= 18 år

  • Eftersom inga doserings- eller biverkningsdata för närvarande finns tillgängliga för användning av lågdosstrålning samtidigt med mitomycin-C/fluorouracil (5-FU) eller mitomycin-C/capecitabin hos deltagare < 18 år, utesluts barn från denna studie
• SCREENING KVALIFICERING LÅGRISK STRATUM: Deltagaren måste ha histologiskt bevisad T1-2N0M0 invasiv analkanal eller analmarginal skivepitelcancer med tumörer som mäter =< 4 cm inom 6 veckor före förhandsregistrering. Mätbar sjukdom krävs inte. Deltagare med tumörer av icke-keratiniserande histologi såsom basaloid, transitional cell eller cloacogenic histology är tillåtna. Deltagare som har status/efter lokal excision eller excisionsbiopsi är berättigade förutsatt att det förekom tumörinblandning i analkanalen och/eller analkanten före reaktionen, om marginalerna var positiva och/eller om stadiet är T2N0 baserat på tumör. storlek före proceduren. Detta innebär att deltagare med T1N0M0 anal marginal skivepitelcancer som genomgick kirurgisk excision med negativa marginaler och ingen inblandning av analkanten och/eller analkanalen inte är kvalificerade Baseline imaging inklusive fludeoxiglukos F-18 (FDG)-positronemissionstomografi (PET) )/CT och A/P C+CT måste lämnas in för central granskning för bekräftelse av att lymfkörteln inte är involverad. Resultat från central granskning (inklusive avvikelser mellan lokal läsning och central granskning) kommer att returneras till webbplatsen inom 5 arbetsdagar efter inlämnandet, vilket gör det möjligt för deltagare med bilddiagnostik misstänkt för lymfkörtelinblandning (LN) som fastställts av central granskning att genomgå en finnålsaspiration ( FNA) eller kärnbiopsi på deras lokala centrum som bekräftar att ingen lymfkörtelinblandning (N0) är berättigad

• SCREENINGSBEHÖRIGHET LÅGRISK STRATUM: HIV-positiv. Dokumentation av HIV-1-infektion med hjälp av något av följande:

  • Dokumentation av hiv-diagnos i journalen av en legitimerad vårdgivare. Om journalen innehåller information om att patienten tar FDA-godkänd kombinationsbehandling för hiv-infektion, kan detta vara en del av journalen som styrker den hiv-positiva diagnosen
  • HIV-1 RNA-detektion med en licensierad HIV-1 RNA-analys som visar > 1000 RNA-kopior/ml

  • Alla licensierade HIV-screeningsantikroppar och/eller HIV-antikropp/antigenkombinationsanalyser bekräftade av en andra licensierad HIV-analys, såsom en HIV-1 Western blot-bekräftelse eller HIV-snabb multispot-antikroppsdifferentieringsanalys.

    • OBS: Termen "licensierad" hänvisar till ett kit som har certifierats eller licensierats av ett tillsynsorgan i det deltagande landet och validerat internt (t.ex. U.S.F.FDA)
    • WHO (World Health Organization) och CDC (Centers for Disease Control and Prevention) riktlinjer kräver att bekräftelse av det initiala testresultatet måste använda ett test som skiljer sig från det som används för den initiala bedömningen. Ett reaktivt initialt snabbtest måste bekräftas med antingen en annan typ av snabbanalys eller en E/CIA som är baserad på en annan antigenpreparation och/eller annan testprincip (t.ex. indirekt kontra kompetitiv), eller en Western blot eller en plasma HIV -1 RNA virusmängd
• SCREENINGSBEHÖRIGHET LÅGRISK STRATUM: Tumörstorleken måste dokumenteras genom digital rektalundersökning och anoskopi/proktoskopi inom 6 veckor före förhandsregistrering
• SCREENING BEHÖRIGHET LÅGRISK STRATUM: förväntad livslängd på mer än 6 månader
• STRATUM MED LÅG RISK: Deltagare uppfyller alla kriterier i berättigande till screening med låg risk. Deltagare med bilddiagnostik misstänkt för LN-engagemang fastställd genom central granskning måste genomgå en finnålsaspiration (FNA) eller kärnbiopsi som bekräftar att lymfkörteln inte är involverad (N0)
• STRATUM MED LÅG RISK: ECOG-prestandastatus =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• LÅGRISK STRATUM: Hemoglobin > 10 g/dL (inom 2 veckor före inskrivning)
• STRATUM MED LÅG RISK: Absolut antal neutrofiler: >= 1 500/mm^3 (inom 2 veckor före inskrivning)
• LÅGRISK STRATUM: Trombocyter: >= 100 000/mm^3 (inom 2 veckor före registrering)
• LÅGRISK STRATUM: Totalt bilirubin: < 2 X ULN (inom 2 veckor före inskrivning)
• LÅGRISK STRATUM: AST (SGOT) / ALT (SGPT): =< 2,5 X institutionell ULN (inom 2 veckor före inskrivning)
• LÅGRISK STRATUM: Albumin >= 3,0 g/dL (inom 2 veckor före registrering)
• LÅGRISK STRATUM: Serumkreatininnivåer =< 1,5 X ULN eller beräknat kreatininclearance måste vara > 50 ml/min (inom 2 veckor före inskrivning)

• STRATUM MED LÅG RISK: Deltagaren måste gå med på att följa kraven på preventivmedel:

  • Kvinnor i fertil ålder (FOCBP) och sexuellt aktiva män måste starkt rekommenderas att använda accepterade och effektiva preventivmetoder eller att avstå från samlag så länge de deltar i studien och i minst 6 månader efter avslutad studie. av behandling
  • OBS: FOCBP definieras som en sexuellt mogen kvinna, oavsett sexuell läggning eller om de har genomgått tubal ligering som: 1) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd, d.v.s. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd
• LÅGRISK STRATUM: Deltagare måste ha ett CD4-antal på >= 100 celler/uL minst 2 veckor före registrering
• LÅGRISK-STRATUM: Deltagaren måste ha en stabil ART-kur i minst 2 veckor före inskrivningen och få lämplig vård och behandling för HIV-infektion under vård av en läkare med erfarenhet av HIV-hantering
• LÅGRISK STRATUM: Deltagaren har en HIV RNA virusmängd på < 200 kopior/ml

• STRATUM MED LÅG RISK: Deltagaren har påbörjat en alternativ antikoagulantbehandling inom 2 veckor före inskrivningen om han tar warfarin och överväger capecitabin

  • OBS: Heparin med låg molekylvikt är tillåtet förutsatt att deltagarnas protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) är < 1,5
• LÅGRISK STRATUM: Deltagaren måste gå med på att få fenytoinnivåerna kontrollerade varje vecka om de planerar att ta capecitabin medan de tar fenytoin för en anfallsstörning

• STRATUM MED LÅG RISK: Deltagare med IDMC kan vara berättigade till studien förutsatt att alla andra behörighetskriterier är uppfyllda:

  • Deltagarens lagligt behöriga ombud (LAR) kan och vill underteckna samtycke utöver studiekandidaten
  • Både deltagare och LAR är överens om att följa studieparametrar
• STRATUM MED LÅG RISK: Deltagaren, enligt den behandlande utredarens uppfattning, kan få IV kontrastinjektioner:

Alla deltagare i lågriskstratum måste ha en oral kontrast (rektal kontrast valfritt) och IV jodkontrast-CT (A/P C+CT och bröst-C+CT) vid baslinjen och för alla tidpunkter för klinisk uppföljning. Imaging centers bör följa sina lokala rutinriktlinjer för bestämning av patientens lämplighet för IV kontrastinjektion och lämpliga postkontrastuppföljningar av njurfunktionsbestämningar

Exklusions kriterier:

• HÖRISK STRATUM: Alla levande vacciner inom 30 dagar före registrering

  • Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, vattkoppor, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) och tyfoidvaccin (oralt). Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna
  • OBS: Inga levande vacciner får administreras när du deltar i försöket.
• HÖRISK STRATUM: Deltagare har känd interstitiell lungsjukdom som är symptomatisk eller kan störa upptäckten eller hanteringen av misstänkt läkemedelsrelaterad lungtoxicitet
• STRATUM MED HÖG RISK: Tidigare behandling med en immunkontrollpunktshämmare (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4 monoklonal antikropp)
• HÖRISK STRATUM: Deltagare med en allogen benmärgs-/stam-, cell- eller solid organtransplantation
• STRATUM MED HÖG RISK: Deltagaren får andra undersökningsmedel
• HÖGRISK STRATUM: Tidigare allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som nivolumab eller andra medel som används i studien
• HÖRISK STRATUM: Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven

• HÖRISK STRATUM: Deltagaren har en historia av en annan malignitet, såvida han/hon inte har varit sjukdomsfri i minst 2 år och av utredaren bedöms ha låg risk för återfall

  • OBS: Individer med följande cancerformer är kvalificerade om de diagnostiserats och behandlats inom de senaste 5 åren: livmoderhalscancer in situ, basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden och stadium I och IIA/IIB resekerat melanom. Dessutom är deltagare på hormonbehandling för bröst-/gynekologiska och prostatatumörer utan tecken på aktiv sjukdom tillåtna, liksom deltagare med kontrollerat Kaposi-sarkom (KS) som inte kräver systemisk KS-inriktad terapi

• HÖRISK STRATUM: Gravid eller ammande.

  • Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom nivolumab är ett medel mot PD-1MAb med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med nivolumab, bör amningen avbrytas om modern behandlas med nivolumab
  • Alla FOCBP måste ha ett blodprov eller urinstudie inom 2 veckor före inskrivningen för att utesluta graviditet
• STRATUM MED HÖG RISK: Deltagaren har inte återhämtat sig från biverkningar på grund av CRT (d.v.s. har kvarvarande toxicitet > grad 1), exklusive alopeci
• HÖRGISK STRATUM: Deltagare har tidigare genomgått potentiellt botande kirurgi (d.v.s. abdominal-perineal resektion) för karcinom i anus
• STRATUM MED HÖG RISK: Deltagaren får annan standardbehandling mot cancer eller experimentellt medel samtidigt med studieläkemedlen

• HÖRGISK STRATUM: Deltagaren har en känd autoimmun sjukdom

  • Deltagare med aktiv autoimmun sjukdom eller anamnes på autoimmun sjukdom som kan återkomma, vilket kan påverka vitala organfunktioner eller kräva immunsuppressiv behandling inklusive systemiska kortikosteroider, bör uteslutas. Dessa inkluderar men är inte begränsade till deltagare med en historia av immunrelaterad neurologisk sjukdom, multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sjukdom såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindvävssjukdomar, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), Crohns, ulcerös kolit, hepatit; och deltagare med en historia av toxisk epidermal nekrolys (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bör uteslutas på grund av risken för återfall eller exacerbation av sjukdomen. Deltagare med vitiligo, endokrina brister inklusive tyreoidit som hanteras med ersättningshormoner inklusive fysiologiska kortikosteroider är berättigade. Deltagare med reumatoid artrit och andra artropatier, Sjögrens syndrom och psoriasis kontrollerad med topikal medicinering och deltagare med positiv serologi, såsom antinukleära antikroppar (ANA), anti-tyreoideaantikroppar bör utvärderas med avseende på förekomst av målorganengagemang och potentiellt behov av systemisk behandling men bör i övrigt vara berättigad

• STRATUM MED HÖG RISK: Deltagaren behöver steroidbehandling eller annan immunsuppressiv behandling

  • Deltagare kommer att uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 7 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Topikala kortikosteroider eller enstaka inhalerade kortikosteroider är tillåtna
• HÖRISK STRATUM: Varje operation måste ha genomförts >= 4 veckor innan behandlingen påbörjas
• LÅGRISK STRATUM: Har genomgått tidigare potentiellt botande kirurgi (d.v.s. abdominal-perineal resektion) för karcinom i anus
• LÅGRISK STRATUM: Får någon annan standardbehandling mot cancer eller undersökningsmedel samtidigt med studieterapi
• LÅGRISK STRATUM: Signifikant hjärt-kärlsjukdom inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, stroke, övergående ischemisk attack, symptomatisk kranskärlssjukdom, symptomatisk kronisk hjärtsvikt eller okontrollerad hjärtarytmi inom 6 månader efter inskrivning
• LÅGRISK STRATUM: Historik om tidigare kemoterapi för denna malignitet

• LÅGRISK STRATUM: Gravida och/eller ammande kvinnor

  • Gravid och/eller ammar w