Terapia adaptada para câncer anal associado ao HIV de alto e baixo risco

Critério de inclusão:

• ESTRATO DE ALTO RISCO: O participante é capaz de entender e está disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito
• ESTRATO DE ALTO RISCO: O participante deve ter estágio histologicamente comprovado (T3-T4N0M0 OU T2-4N1M0) carcinoma de células escamosas invasivo (SCC) do ânus ou anorretal, conforme documentado antes do início da CRT, de acordo com o American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8º edição. Os participantes com carcinoma de células escamosas da margem anal são elegíveis se houver evidência de extensão do tumor primário no canal anal. Participantes com tumores de histologia não queratinizante, como basalóide, células de transição ou histologia cloacogênica são permitidos

• ESTRATO DE ALTO RISCO: HIV positivo. Documentação da infecção pelo HIV-1 por meio de qualquer um dos seguintes:

  • Documentação do diagnóstico de HIV no prontuário médico por um profissional de saúde licenciado. Se o registro contiver informações de que o paciente está tomando terapia de combinação aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) para infecção por HIV, isso pode fazer parte do registro substanciando o diagnóstico de HIV positivo
  • Detecção de ácido ribonucleico (RNA) de HIV-1 por um ensaio de RNA de HIV-1 licenciado demonstrando > 1.000 cópias de RNA/mL

  • Qualquer anticorpo de triagem de HIV licenciado e/ou ensaio de combinação anticorpo/antígeno de HIV confirmado por um segundo ensaio de HIV licenciado, como uma confirmação de Western blot de HIV-1 ou ensaio de diferenciação rápida de anticorpos multispot de HIV.

    • OBSERVAÇÃO: O termo "licenciado" refere-se a um kit que foi certificado ou licenciado por um órgão de supervisão do país participante e validado internamente (por exemplo, Estados Unidos [EUA] FDA)
    • As diretrizes da OMS (Organização Mundial da Saúde) e CDC (Centros de Controle e Prevenção de Doenças) determinam que a confirmação do resultado do teste inicial deve usar um teste diferente daquele usado para a avaliação inicial. Um teste rápido inicial reativo deve ser confirmado por outro tipo de ensaio rápido ou um E/CIA baseado em uma preparação de antígeno diferente e/ou princípio de teste diferente (por exemplo, indireto versus competitivo), ou um Western blot ou um HIV plasmático -1 carga viral de RNA

• ESTRATO DE ALTO RISCO: Idade >= 18 anos

  • Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de nivolumabe em participantes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• ESTRATO DE ALTO RISCO: Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• ESTRATO DE ALTO RISCO: Esperança de vida superior a 6 meses
• ESTRATO DE ALTO RISCO: Hemoglobina > 10 g/dL (dentro de 2 semanas antes da inscrição)
• ESTRATO DE ALTO RISCO: Contagem absoluta de neutrófilos: >= 1.500/mm^3 (dentro de 2 semanas antes da inscrição)
• ESTRATO DE ALTO RISCO: Plaquetas: >= 100.000/mm^3 (dentro de 2 semanas antes da inscrição)
• ESTRATO DE ALTO RISCO: Bilirrubina total: < 2 X limite superior do normal (LSN) (dentro de 2 semanas antes da inscrição)
• ESTRATO DE ALTO RISCO: Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) / alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]): =< 2,5 X LSN institucional (dentro de 2 semanas antes da inscrição)
• ESTRATO DE ALTO RISCO: Albumina >= 3,0 g/dL (dentro de 2 semanas antes da inscrição)
• ESTRATO DE ALTO RISCO: Níveis de creatinina =< 1,5 X limites institucionais normais; ou a depuração de creatinina calculada deve ser > 50 ml/min (dentro de 2 semanas antes da inscrição)

• ESTRATO DE ALTO RISCO: Mulheres com potencial para engravidar (FOCBP) devem concordar em seguir os requisitos de contracepção:

  • Os efeitos de nivolumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo são conhecidos por serem teratogênicos, o FOCBP deve concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e 5 meses após conclusão da administração de nivolumab. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente

    • NOTA: Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher, independentemente da orientação sexual ou se foi submetida à laqueadura tubária, que atenda aos seguintes critérios: 1) tenha menarca em algum momento, 2) não tenha sido submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não tenha estado naturalmente na pós-menopausa (a amenorréia após a terapia do câncer não exclui o potencial para engravidar) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores)
• ESTRATO DE ALTO RISCO: O participante deve ter uma contagem de CD4 de >= 100 células/uL pelo menos 2 semanas antes da inscrição OU >= 100 células/uL antes de receber CRT anterior, pois o CD4 pode estar baixo devido aos efeitos da CRT
• ESTRATO DE ALTO RISCO: O participante deve estar em um regime estável de terapia antirretroviral (ART) por pelo menos 2 semanas antes da inscrição, sem intenção de alterar o regime dentro de 12 semanas após a inscrição
• ESTRATO DE ALTO RISCO: O participante deve ter uma carga viral de RNA do HIV < 200 cópias/mL
• ESTRATO DE ALTO RISCO: O participante deve ter recebido pelo menos 54 Gy de radiação para o PTVp (primário) e 45 Gy para PTVn (região nodal eletiva) para o tratamento do câncer anal dentro de 9 semanas antes da inscrição

• ESTRATO DE ALTO RISCO: O participante deve ter diarreia =< grau 2

  • Os participantes com diarreia de grau 1 ou 2 são elegíveis, desde que as fezes para ovos/parasitas e os estudos de criptosporídio nas fezes sejam negativos
• ESTRATO DE ALTO RISCO: Derivado de proteína purificada (PPD) negativo. Alternativamente, o ensaio QuantiFERON-tuberculosis (TB) Gold In-Tube (QFT-GIT) (Cellestis Limited, Carnegie, Austrália) pode ser usado. Um indivíduo é considerado positivo para infecção por M. tuberculosis se a resposta do interferon (IFN)-gama aos antígenos da TB estiver acima do limite do teste (depois de subtrair a resposta IFN-gama de base no controle negativo). O resultado deve ser obtido até 20 semanas antes da inscrição. Participantes PPD positivos (ou ensaio QuantiFERON positivo) são permitidos se a profilaxia tiver sido concluída antes da inscrição

• ESTRATO DE ALTO RISCO: Os participantes com capacidade de tomada de decisão prejudicada (IDMC) podem ser elegíveis para o estudo, desde que todos os outros critérios de elegibilidade sejam satisfeitos:

  • O representante legalmente autorizado (LAR) do participante pode e está disposto a assinar o consentimento, além do candidato do estudo
  • Tanto o participante quanto o LAR concordam em seguir os parâmetros do estudo de acordo com o protocolo

• ESTRATO DE ALTO RISCO: O participante, na opinião do investigador responsável pelo tratamento, é capaz de receber injeções de contraste IV:

  • Todos os participantes no estrato de alto risco devem ter um contraste oral (contraste retal opcional) e contraste de iodo IV tomografia computadorizada de contraste de abdome e pelve (A/P C+CT) e tórax C+CT no início e para todo o tempo de acompanhamento clínico pontos. Os centros de imagem devem seguir as diretrizes de rotina locais para determinar a elegibilidade do paciente para injeção de contraste IV e as determinações de função renal apropriadas após o contraste.
• EXAME DE ELEGIBILIDADE ESTRATO DE BAIXO RISCO: O participante é capaz de entender e está disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito

• ELEGIBILIDADE DE TRIAGEM ESTRATO DE BAIXO RISCO: Idade >= 18 anos

  • Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de radiação de baixa dose concomitante com mitomicina-C/fluorouracil (5-FU) ou mitomicina-C/capecitabina em participantes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• ELEGIBILIDADE DE TRIAGEM ESTRATO DE BAIXO RISCO: O participante deve ter um canal anal invasivo T1-2N0M0 comprovado histologicamente ou carcinoma de células escamosas da margem anal com tumores medindo = < 4 cm dentro de 6 semanas antes do pré-registro. Doença mensurável não é necessária. Participantes com tumores de histologia não queratinizante, como basalóide, células de transição ou histologia cloacogênica são permitidos. Os participantes com status/pós-excisão local ou procedimento de biópsia excisional são elegíveis desde que haja envolvimento tumoral do canal anal e/ou borda anal antes da reação, se as margens forem positivas e/ou se o estágio for T2N0 com base no tumor tamanho antes do procedimento. Isso significa que os participantes com carcinoma de células escamosas da margem anal T1N0M0 submetidos à excisão cirúrgica com margens negativas e sem envolvimento da margem anal e/ou canal anal não são elegíveis Exames de imagem de base, incluindo tomografia por emissão de pósitrons (PET) com fluooxiglicose F-18 (FDG) )/CT e A/P C+CT devem ser enviados para revisão central para confirmação de nenhum envolvimento de linfonodo. Os resultados da revisão central (incluindo discrepâncias entre a leitura local e a revisão central) serão devolvidos ao centro dentro de 5 dias úteis após o envio, permitindo que os participantes com suspeita de envolvimento de linfonodos (LN) determinados pela revisão central sejam submetidos a um aspirado com agulha fina ( FNA) ou biópsia central em seu centro local confirmando nenhum envolvimento de linfonodo (N0) para elegibilidade

• ELEGIBILIDADE DE TRIAGEM ESTRATO DE BAIXO RISCO: HIV positivo. Documentação da infecção pelo HIV-1 por meio de qualquer um dos seguintes:

  • Documentação do diagnóstico de HIV no prontuário médico por um profissional de saúde licenciado. Se o registro contiver informações de que o paciente está tomando terapia de combinação aprovada pela FDA para infecção por HIV, isso pode fazer parte do registro substanciando o diagnóstico de HIV positivo
  • Detecção de RNA de HIV-1 por um ensaio de RNA de HIV-1 licenciado demonstrando > 1000 cópias de RNA/mL

  • Qualquer anticorpo de triagem de HIV licenciado e/ou ensaio de combinação anticorpo/antígeno de HIV confirmado por um segundo ensaio de HIV licenciado, como uma confirmação de Western blot de HIV-1 ou ensaio de diferenciação rápida de anticorpos multispot de HIV.

    • NOTA: O termo "licenciado" refere-se a um kit que foi certificado ou licenciado por um órgão de supervisão do país participante e validado internamente (por exemplo, FDA dos EUA)
    • As diretrizes da OMS (Organização Mundial da Saúde) e CDC (Centros de Controle e Prevenção de Doenças) determinam que a confirmação do resultado do teste inicial deve usar um teste diferente daquele usado para a avaliação inicial. Um teste rápido inicial reativo deve ser confirmado por outro tipo de ensaio rápido ou um E/CIA baseado em uma preparação de antígeno diferente e/ou princípio de teste diferente (por exemplo, indireto versus competitivo), ou um Western blot ou um HIV plasmático -1 carga viral de RNA
• ELEGIBILIDADE DE TRIAGEM ESTRATO DE BAIXO RISCO: O tamanho do tumor deve ser documentado por exame de toque retal e anuscopia/proctoscopia dentro de 6 semanas antes do pré-registro
• ELEGIBILIDADE DE TRIAGEM ESTRATO DE BAIXO RISCO: Expectativa de vida superior a 6 meses
• ESTRATO DE BAIXO RISCO: O participante satisfaz todos os critérios de elegibilidade para o estrato de baixo risco de triagem. Os participantes com suspeita de envolvimento de NL por imagem determinada pela revisão central devem ser submetidos a um aspirado com agulha fina (FNA) ou biópsia de núcleo confirmando nenhum envolvimento de linfonodo (N0)
• ESTRATO DE BAIXO RISCO: status de desempenho ECOG =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• ESTRATO DE BAIXO RISCO: Hemoglobina > 10 g/dL (dentro de 2 semanas antes da inscrição)
• ESTRATO DE BAIXO RISCO: Contagem absoluta de neutrófilos: >= 1.500/mm^3 (dentro de 2 semanas antes da inscrição)
• ESTRATO DE BAIXO RISCO: Plaquetas: >= 100.000/mm^3 (dentro de 2 semanas antes da inscrição)
• ESTRATO DE BAIXO RISCO: Bilirrubina total: < 2 X LSN (dentro de 2 semanas antes da inscrição)
• ESTRATO DE BAIXO RISCO: AST (SGOT) / ALT (SGPT): =< 2,5 X LSN institucional (dentro de 2 semanas antes da inscrição)
• ESTRATO DE BAIXO RISCO: Albumina >= 3,0 g/dL (dentro de 2 semanas antes da inscrição)
• ESTRATO DE BAIXO RISCO: Níveis de creatinina sérica =< 1,5 X LSN ou o clearance de creatinina calculado deve ser > 50 ml/min (dentro de 2 semanas antes da inscrição)

• ESTRATO DE BAIXO RISCO: O participante deve concordar em seguir os requisitos de contracepção:

  • Mulheres com potencial para engravidar (FOCBP) e homens sexualmente ativos devem ser fortemente aconselhados a usar métodos contraceptivos aceitos e eficazes ou a se abster de relações sexuais durante a duração de sua participação no estudo e por pelo menos 6 meses após a conclusão de tratamento
  • NOTA: FOCBP é definida como uma mulher sexualmente madura, independentemente da orientação sexual ou se foi submetida a laqueadura tubária que: 1) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos, ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores
• ESTRATO DE BAIXO RISCO: O participante deve ter uma contagem de CD4 >= 100 células/uL pelo menos 2 semanas antes da inscrição
• ESTRATO DE BAIXO RISCO: O participante deve estar em um regime estável de TARV por pelo menos 2 semanas antes da inscrição e receber cuidados e tratamento adequados para a infecção pelo HIV sob os cuidados de um médico com experiência no tratamento do HIV
• ESTRATO DE BAIXO RISCO: O participante tem uma carga viral de RNA do HIV < 200 cópias/mL

• ESTRATO DE BAIXO RISCO: O participante iniciou um regime anticoagulante alternativo dentro de 2 semanas antes da inscrição se estiver tomando varfarina e considerando capecitabina

  • NOTA: A heparina de baixo peso molecular é permitida desde que o tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) dos participantes seja < 1,5
• ESTRATO DE BAIXO RISCO: O participante deve concordar em ter os níveis de fenitoína verificados semanalmente se planeja receber capecitabina enquanto estiver tomando fenitoína para um distúrbio convulsivo

• ESTRATO DE BAIXO RISCO: Os participantes com IDMC podem ser elegíveis para o estudo desde que todos os outros critérios de elegibilidade sejam satisfeitos:

  • O representante legalmente autorizado (LAR) do participante pode e está disposto a assinar o consentimento, além do candidato do estudo
  • Tanto o participante quanto o LAR concordam em seguir os parâmetros do estudo
• ESTRATO DE BAIXO RISCO: O participante, na opinião do investigador responsável pelo tratamento, é capaz de receber injeções de contraste IV:

Todos os participantes no estrato de baixo risco devem ter um contraste oral (contraste retal opcional) e contraste intravenoso de iodo CT (A/P C+CT e tórax C+CT) na linha de base e para todos os pontos de tempo de acompanhamento clínico. Os centros de imagem devem seguir as diretrizes de rotina locais para determinar a elegibilidade do paciente para injeção de contraste IV e as determinações de função renal apropriadas após o contraste.

Critério de exclusão:

• ESTRATO DE ALTO RISCO: Qualquer vacina viva dentro de 30 dias antes da inscrição

  • Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, catapora, febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vacina contra febre tifóide (oral). Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas
  • NOTA: Nenhuma vacina viva pode ser administrada durante a participação no estudo.
• ESTRATO DE ALTO RISCO: O participante tem doença pulmonar intersticial conhecida que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a drogas
• ESTRATO DE ALTO RISCO: Tratamento prévio com um inibidor de checkpoint imunológico (anticorpo monoclonal anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4)
• ESTRATO DE ALTO RISCO: Participante com transplante alogênico de medula óssea/tronco, células ou órgãos sólidos
• ESTRATO DE ALTO RISCO: O participante está recebendo quaisquer outros agentes investigativos
• ESTRATO DE ALTO RISCO: História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao nivolumab ou outros agentes utilizados no estudo
• ESTRATO DE ALTO RISCO: Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

• ESTRATO DE ALTO RISCO: O participante tem um histórico de uma malignidade diferente, a menos que esteja livre de doença por pelo menos 2 anos e seja considerado pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência

  • NOTA: Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: câncer cervical in situ, carcinoma basocelular ou escamoso da pele e melanoma ressecado em estágio I e IIA/IIB. Além disso, são permitidos participantes em tratamento hormonal para tumores de mama/ginecológicos e de próstata sem evidência de doença ativa, bem como participantes com sarcoma de Kaposi (KS) controlado que não necessitem de terapia dirigida para KS sistêmico

• ESTRATO DE ALTO RISCO: Grávida ou lactante.

  • As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o nivolumab é um agente anti-PD-1MAb com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com nivolumab, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com nivolumab
  • Todos os FOCBP devem fazer um exame de sangue ou estudo de urina dentro de 2 semanas antes da inscrição para descartar a gravidez
• ESTRATO DE ALTO RISCO: O participante não se recuperou de eventos adversos devido à TRC (ou seja, tem toxicidade residual > grau 1), excluindo alopecia
• ESTRATO DE ALTO RISCO: O participante teve uma cirurgia potencialmente curativa anterior (ou seja, ressecção abdominal-perineal) para carcinoma do ânus
• ESTRATO DE ALTO RISCO: O participante está recebendo outra terapia anti-câncer padrão ou agente experimental concomitantemente com os medicamentos do estudo

• ESTRATO DE ALTO RISCO: O participante tem uma doença autoimune conhecida

  • Participantes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que pode recorrer, o que pode afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor, incluindo corticosteróides sistêmicos, devem ser excluídos. Estes incluem, entre outros, participantes com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barre, miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como lúpus eritematoso sistémico (SLE), doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória do intestino (DII), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e participantes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença. Participantes com vitiligo, deficiências endócrinas, incluindo tireoidite, tratadas com hormônios de reposição, incluindo corticosteróides fisiológicos, são elegíveis. Participantes com artrite reumatoide e outras artropatias, síndrome de Sjogren e psoríase controlada com medicação tópica e participantes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (FAN), anticorpos antitireoidianos devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico mas de outra forma deveria ser elegível

• ESTRATO DE ALTO RISCO: O participante requer tratamento com esteroides ou outro tratamento imunossupressor

  • Os participantes serão excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 7 dias após a administração do medicamento em estudo. Corticosteróide tópico ou corticosteróides inalatórios ocasionais são permitidos
• ESTRATO DE ALTO RISCO: Qualquer cirurgia deve ter sido concluída >= 4 semanas antes do início do tratamento
• ESTRATO DE BAIXO RISCO: Foi submetido a cirurgia potencialmente curativa anterior (ou seja, ressecção abdominal-perineal) para carcinoma do ânus
• ESTRATO DE BAIXO RISCO: Receber qualquer outra terapia anticancerígena padrão ou agentes em investigação concomitantemente com a terapia em estudo
• ESTRATO DE BAIXO RISCO: doença cardiovascular significativa, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, doença arterial coronariana sintomática, insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou arritmia cardíaca não controlada dentro de 6 meses após a inscrição
• ESTRATO DE BAIXO RISCO: História de quimioterapia anterior para esta malignidade

• ESTRATO DE BAIXO RISCO: Grávidas e/ou lactantes

  • Grávida e/ou amamentando w