Терапия, адаптированная для высокого и низкого риска ВИЧ-ассоциированного анального рака

Критерии включения:

• СТРАТУ ВЫСОКОГО РИСКА: Участник может понять и готов подписать письменный документ об информированном согласии.
• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: Участник должен иметь гистологически подтвержденную стадию (T3-T4N0M0 ИЛИ T2-4N1M0) инвазивной плоскоклеточной карциномы (SCC) ануса или аноректума, как было задокументировано до начала CRT, согласно Американскому объединенному комитету по раку (AJCC) 8th версия. Участники с плоскоклеточным раком анального края имеют право на участие, если есть признаки распространения первичной опухоли в анальный канал. Допускаются участники с опухолями неороговевающей гистологии, такой как базалоидная, переходно-клеточная или клоакогенная гистология.

• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: ВИЧ-положительные. Документирование инфекции ВИЧ-1 любым из следующих способов:

  • Документация диагноза ВИЧ в медицинской карте лицензированным поставщиком медицинских услуг. Если запись содержит информацию о том, что пациент принимает одобренную Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) комбинированную терапию ВИЧ-инфекции, то это может быть частью записи, подтверждающей положительный диагноз ВИЧ.
  • Обнаружение рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВИЧ-1 с помощью лицензированного анализа РНК ВИЧ-1, демонстрирующего > 1000 копий РНК/мл

  • Любой лицензированный анализ антител для скрининга ВИЧ и/или комбинированный анализ антител к ВИЧ/антиген, подтвержденный вторым лицензированным анализом на ВИЧ, таким как подтверждение вестерн-блоттинга ВИЧ-1 или экспресс-анализ дифференцировки антител к ВИЧ с несколькими пятнами.

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Термин «лицензированный» относится к набору, который был сертифицирован или лицензирован надзорным органом в стране-участнице и прошел внутреннюю проверку (например, FDA [США]).
    • Руководящие принципы ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) и CDC (Центров по контролю и профилактике заболеваний) требуют, чтобы для подтверждения первоначального результата теста использовался тест, отличный от того, который использовался для первоначальной оценки. Реактивный первоначальный экспресс-тест должен быть подтвержден либо другим типом экспресс-теста, либо E/CIA, основанным на другом препарате антигена и/или другом принципе тестирования (например, непрямой или конкурентный), либо вестерн-блоттингом, либо анализом на ВИЧ в плазме. -1 РНК вирусная нагрузка

• СТРАТУ ВЫСОКОГО РИСКА: Возраст >= 18 лет

  • Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении ниволумаба у участников младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• СТРАТ ВЫСОКОГО РИСКА: статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 50%)
• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев
• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: гемоглобин > 10 г/дл (в течение 2 недель до зачисления)
• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: абсолютное количество нейтрофилов: >= 1500/мм^3 (в течение 2 недель до зачисления)
• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: Тромбоциты: >= 100 000/мм^3 (в течение 2 недель до зачисления)
• ГРУППА ВЫСОКОГО РИСКА: Общий билирубин: < 2 X верхняя граница нормы (ВГН) (в течение 2 недель до включения в исследование)
• ГРУППА ВЫСОКОГО РИСКА: Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]): = < 2,5 X ВГН учреждения (в течение 2 недель до зачисления)
• ГРУППА ВЫСОКОГО РИСКА: альбумин >= 3,0 г/дл (в течение 2 недель до включения в исследование)
• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: Уровни креатинина = < 1,5 X нормальные институциональные пределы; или расчетный клиренс креатинина должен быть > 50 мл/мин (в течение 2 недель до включения)

• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: Женщины детородного возраста (FOCBP) должны согласиться следовать требованиям контрацепции:

  • Влияние ниволумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что другие терапевтические средства, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, FOCBP должен дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и через 5 месяцев после него. завершение введения ниволумаба. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

    • ПРИМЕЧАНИЕ: Женщина детородного возраста — это любая женщина, независимо от сексуальной ориентации или перевязки маточных труб, которая отвечает следующим критериям: 1) достигла менархе в какой-то момент, 2) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы (аменорея после лечения рака не исключает детородный потенциал) в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд)
• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: участник должен иметь количество CD4 >= 100 клеток/мкл не менее чем за 2 недели до регистрации ИЛИ >= 100 клеток/мкл до начала СРТ, поскольку CD4 может быть низким из-за эффектов СРТ.
• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: участник должен находиться на стабильной схеме антиретровирусной терапии (АРТ) в течение как минимум 2 недель до регистрации без намерения менять схему в течение 12 недель после регистрации.
• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: Участник должен иметь вирусную нагрузку РНК ВИЧ < 200 копий/мл.
• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: участник должен получить не менее 54 Гр облучения PTVp (первичный) и 45 Гр на PTVn (факультативный узловой регион) для лечения анального рака в течение 9 недель до зачисления.

• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: у участника должна быть диарея =< степени 2

  • Участники с диареей 1 или 2 степени подходят при условии, что в стуле обнаружены яйца/паразиты, а исследования в кале на криптоспоридии отрицательные.
• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: Очищенное производное белка (PPD) отрицательный результат. В качестве альтернативы можно использовать анализ QuantiFERON-tuberculosis (TB) Gold In-Tube (QFT-GIT) (Cellestis Limited, Карнеги, Австралия). Индивидуум считается положительным на инфекцию M.tuberculosis, если гамма-интерферон (ИФН)-гамма-ответ на антигены ТБ превышает пороговое значение теста (после вычитания фонового ИФН-гамма-ответа в отрицательном контроле). Результат должен быть получен в течение 20 недель до зачисления. Допускаются участники с положительным PPD (или положительным результатом анализа QuantiFERON), если профилактика была завершена до регистрации.

• СТРАТУ ВЫСОКОГО РИСКА: Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC) могут иметь право на участие в исследовании при условии соблюдения всех других критериев приемлемости:

  • Законный представитель участника (LAR) может и желает подписать согласие в дополнение к кандидату на исследование.
  • И участник, и LAR соглашаются следовать параметрам исследования в соответствии с протоколом.

• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: Участник, по мнению лечащего исследователя, может получать внутривенные инъекции контраста:

  • Все участники из группы высокого риска должны пройти пероральное контрастирование (ректальное контрастирование по желанию) и внутривенное введение йода с контрастированием брюшной полости и таза, контрастную компьютерную томографию (A/P C+CT) и C+CT грудной клетки на исходном уровне и в течение всего периода клинического наблюдения. точки. Центры визуализации должны следовать местным рутинным рекомендациям по определению пригодности пациента к внутривенному введению контрастного вещества и соответствующему последующему определению функции почек после введения контрастного вещества.
• СКРИНИНГ СООТВЕТСТВУЮЩИЙ СТРАТУ С НИЗКИМ РИСКОМ: Участник может понять и готов подписать письменный документ об информированном согласии

• СКРИНИНГ СООТВЕТСТВУЮЩИЙ СТРАТУ С НИЗКИМ РИСКОМ: Возраст >= 18 лет

  • Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании низких доз облучения одновременно с митомицином-С/фторурацилом (5-ФУ) или митомицином-С/капецитабином у участников младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• ПРИЕМЛЕМОСТЬ ДЛЯ СКРИНИНГА СТРАТА С НИЗКИМ РИСКОМ: Участник должен иметь гистологически подтвержденную инвазивную плоскоклеточную карциному анального канала или анального края T1-2N0M0 с опухолями размером < 4 см в течение 6 недель до предварительной регистрации. Измеримое заболевание не требуется. Допускаются участники с опухолями неороговевающей гистологии, такой как базалоидная, переходно-клеточная или клоакогенная гистология. Участники, находящиеся в статусе/после местного иссечения или процедуры эксцизионной биопсии, имеют право на участие, при условии, что до реакции опухоль анального канала и/или края анального канала была поражена, если края были положительными, и/или если стадия T2N0 на основании опухоли Размер до процедуры. Это означает, что участники с плоскоклеточным раком анального края T1N0M0, перенесшие хирургическое иссечение с отрицательными краями и без вовлечения анального края и/или анального канала, не имеют права на базовую визуализацию, включая флудеоксиглюкозу F-18 (ФДГ)-позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ). )/CT и A/P C+CT должны быть отправлены на центральное рассмотрение для подтверждения отсутствия поражения лимфатических узлов. Результаты центрального обзора (включая расхождения между локальным и центральным обзором) будут возвращены в центр в течение 5 рабочих дней с момента подачи, что позволит участникам с подозрением на поражение лимфатических узлов (ЛУ), определенным центральным обзором, пройти тонкоигольную аспирацию ( FNA) или основная биопсия в их местном центре, подтверждающая отсутствие поражения лимфатических узлов (N0) для соответствия критериям.

• СКРИНИНГ СООТВЕТСТВУЮЩИЙ СТРАТУ С НИЗКИМ РИСКОМ: ВИЧ-положительный. Документирование инфекции ВИЧ-1 любым из следующих способов:

  • Документация диагноза ВИЧ в медицинской карте лицензированным поставщиком медицинских услуг. Если запись содержит информацию о том, что пациент принимает одобренную FDA комбинированную терапию ВИЧ-инфекции, то это может быть частью записи, подтверждающей положительный диагноз ВИЧ.
  • Обнаружение РНК ВИЧ-1 с помощью лицензированного анализа РНК ВИЧ-1, демонстрирующего > 1000 копий РНК/мл

  • Любой лицензированный анализ антител для скрининга ВИЧ и/или комбинированный анализ антител к ВИЧ/антиген, подтвержденный вторым лицензированным анализом на ВИЧ, таким как подтверждение вестерн-блоттинга ВИЧ-1 или экспресс-анализ дифференцировки антител к ВИЧ с несколькими пятнами.

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Термин «лицензированный» относится к набору, который был сертифицирован или лицензирован надзорным органом в стране-участнице и прошел внутреннюю проверку (например, FDA США).
    • Руководящие принципы ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) и CDC (Центров по контролю и профилактике заболеваний) требуют, чтобы для подтверждения первоначального результата теста использовался тест, отличный от того, который использовался для первоначальной оценки. Реактивный первоначальный экспресс-тест должен быть подтвержден либо другим типом экспресс-теста, либо E/CIA, основанным на другом препарате антигена и/или другом принципе тестирования (например, непрямой или конкурентный), либо вестерн-блоттингом, либо анализом на ВИЧ в плазме. -1 РНК вирусная нагрузка
• ПРИЕМЛЕМОСТЬ ДЛЯ СКРИНИНГА СТРАТА С НИЗКИМ РИСКОМ: размер опухоли должен быть задокументирован с помощью пальцевого ректального исследования и аноскопии/ректоскопии в течение 6 недель до предварительной регистрации.
• СКРИНИНГ СООТВЕТСТВУЮЩИЙ СТРАТУ С НИЗКИМ РИСКОМ: Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев
• СТРАТА С НИЗКИМ РИСКОМ: Участник удовлетворяет всем критериям приемлемости для скрининга страты с низким уровнем риска. Участники с подозрением на вовлечение лимфатических узлов, выявленным при центральном осмотре, должны пройти тонкоигольную аспирацию (ТАБ) или пункционную биопсию, подтверждающую отсутствие вовлечения лимфатических узлов (N0).
• СТРАТУ С НИЗКИМ РИСКОМ: функциональный статус ECOG = < 2 (по Карновскому >= 50%)
• СТРАТА С НИЗКИМ РИСКОМ: гемоглобин > 10 г/дл (в течение 2 недель до зачисления)
• СТРАТА С НИЗКИМ РИСКОМ: Абсолютное количество нейтрофилов: >= 1500/мм^3 (в течение 2 недель до зачисления)
• СТРАТА С НИЗКИМ РИСКОМ: Тромбоциты: >= 100 000/мм^3 (в течение 2 недель до зачисления)
• ГРУППА С НИЗКИМ РИСКОМ: Общий билирубин: < 2 X ULN (в течение 2 недель до включения в исследование)
• СТРАТА С НИЗКИМ РИСКОМ: АСТ (SGOT) / ALT (SGPT): = < 2,5 X ВГН учреждения (в течение 2 недель до зачисления)
• ГРУППА С НИЗКИМ РИСКОМ: альбумин >= 3,0 г/дл (в течение 2 недель до включения в исследование)
• ГРУППА С НИЗКИМ РИСКОМ: уровни креатинина в сыворотке = < 1,5 X ULN или расчетный клиренс креатинина должен быть > 50 мл/мин (в течение 2 недель до включения в исследование)

• СТРАТУ С НИЗКИМ РИСКОМ: Участник должен согласиться следовать требованиям контрацепции:

  • Женщинам детородного возраста (FOCBP) и сексуально активным мужчинам необходимо настоятельно рекомендовать использовать общепринятые и эффективные методы контрацепции или воздерживаться от половых контактов на время их участия в исследовании и в течение как минимум 6 месяцев после его завершения. лечения
  • ПРИМЕЧАНИЕ. FOCBP определяется как половозрелая женщина, независимо от сексуальной ориентации или перевязки маточных труб, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд, т. е. у него были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд
• СТРАТУ С НИЗКИМ РИСКОМ: Участник должен иметь количество CD4 >= 100 клеток/мкл как минимум за 2 недели до регистрации.
• СТРАТА С НИЗКИМ РИСКОМ: участник должен получать стабильный режим АРТ в течение как минимум 2 недель до регистрации и получать надлежащий уход и лечение от ВИЧ-инфекции под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-инфекции.
• СТРАТА С НИЗКИМ РИСКОМ: вирусная нагрузка РНК ВИЧ у участника < 200 копий/мл.

• СТРАТА С НИЗКИМ РИСКОМ: участник начал альтернативный режим антикоагулянтной терапии в течение 2 недель до регистрации, если принимает варфарин и рассматривает возможность капецитабина.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешен низкомолекулярный гепарин при условии, что протромбиновое время (ПВ) участников/международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5.
• СТРАТА С НИЗКИМ РИСКОМ: Участник должен согласиться на еженедельную проверку уровня фенитоина, если он планирует принимать капецитабин одновременно с приемом фенитоина для лечения судорожного расстройства.

• СТРАТУ С НИЗКИМ РИСКОМ: Участники с IDMC могут иметь право на участие в исследовании при условии соблюдения всех других критериев приемлемости:

  • Законный представитель участника (LAR) может и желает подписать согласие в дополнение к кандидату на исследование.
  • И участник, и LAR соглашаются следовать параметрам исследования.
• СТРАТА С НИЗКИМ РИСКОМ: Участник, по мнению лечащего исследователя, может получать внутривенные инъекции контраста:

Все участники группы низкого риска должны пройти пероральное контрастирование (ректальное контрастирование необязательно) и КТ с внутривенным введением йода (A/P C+CT и C+CT грудной клетки) на исходном уровне и во все временные точки клинического наблюдения. Центры визуализации должны следовать местным рутинным рекомендациям по определению пригодности пациента к внутривенному введению контрастного вещества и соответствующему последующему определению функции почек после введения контрастного вещества.

Критерий исключения:

• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: любые живые вакцины в течение 30 дней до включения в исследование.

  • Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа (перорально). Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Во время участия в испытании нельзя вводить живые вакцины.
• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: Участник имеет известное интерстициальное заболевание легких, которое является симптоматическим или может помешать выявлению или лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с наркотиками.
• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: Предшествующее лечение ингибитором иммунных контрольных точек (моноклональные антитела против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA4)
• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: Участник с аллогенной трансплантацией костного мозга/ствола, клеток или паренхиматозных органов.
• СТРАТУ ВЫСОКОГО РИСКА: Участник получает любые другие исследуемые агенты.
• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: история аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ниволумабом или другими агентами, использованными в исследовании.
• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: у участника в анамнезе было другое злокачественное новообразование, если только он/она не были здоровы в течение по крайней мере 2 лет и, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Право на участие в программе имеют лица со следующими видами рака, если они были диагностированы и лечились в течение последних 5 лет: рак шейки матки in situ, базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, а также резецированная меланома стадии I и IIA/IIB. Кроме того, допускаются участники, получающие гормональное лечение опухолей груди/гинекологии и предстательной железы без признаков активного заболевания, а также участники с контролируемой саркомой Капоши (СК), не требующие системной направленной терапии СК.

• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: Беременные или кормящие грудью.

  • Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ниволумаб является анти-PD-1MAb агентом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ниволумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ниволумабом.
  • Все FOCBP должны пройти анализ крови или исследование мочи в течение 2 недель до регистрации, чтобы исключить беременность.
• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: участник не оправился от нежелательных явлений, вызванных СРТ (т.е. имеет остаточную токсичность> степени 1), за исключением алопеции.
• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: участник ранее перенес потенциально излечивающую операцию (например, абдоминально-промежностную резекцию) по поводу рака заднего прохода.
• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: Участник получает другую стандартную противораковую терапию или экспериментальный препарат одновременно с исследуемыми препаратами.

• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: У участника есть известное аутоиммунное заболевание.

  • Участники с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды, должны быть исключены. К ним относятся, помимо прочего, участники с иммунными неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) невропатией, синдромом Гийена-Барре, миастенией; системные аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ), заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит, гепатит; и участники с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе должны быть исключены из-за риска рецидива или обострения заболевания. Участники с витилиго, эндокринной недостаточностью, включая тиреоидит, получающие заместительную гормональную терапию, включая физиологические кортикостероиды, имеют право на участие. Участники с ревматоидным артритом и другими артропатиями, синдромом Шегрена и псориазом, контролируемые местными препаратами, и участники с положительным серологическим анализом, таким как антинуклеарные антитела (ANA), антитиреоидные антитела, должны быть оценены на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системном лечении. но в остальном должен иметь право

• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: участнику требуется лечение стероидами или другим иммуносупрессивным лечением.

  • Участники будут исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 7 дней после введения исследуемого препарата. Разрешены местные кортикостероиды или случайные ингаляционные кортикостероиды.
• СТРАТА ВЫСОКОГО РИСКА: любая операция должна быть завершена >= 4 недель до начала лечения.
• СТРАТА С НИЗКИМ РИСКОМ: перенесла ранее потенциально излечивающую операцию (например, абдоминально-промежностную резекцию) по поводу рака ануса.
• СТРАТА С НИЗКИМ РИСКОМ: Получающие любую другую стандартную противораковую терапию или исследуемые препараты одновременно с исследуемой терапией.
• СТРАТА С НИЗКИМ РИСКОМ: Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, инсульт, транзиторную ишемическую атаку, симптоматическую ишемическую болезнь сердца, симптоматическую застойную сердечную недостаточность или неконтролируемую сердечную аритмию в течение 6 месяцев после включения.
• СТРАТУ С НИЗКИМ РИСКОМ: История предшествующей химиотерапии для этого злокачественного новообразования

• СТРАТА С НИЗКИМ РИСКОМ: Беременные и/или кормящие женщины

  • Беременные и/или кормящие грудью w