Terapie přizpůsobená pro vysoce rizikovou a nízkorizikovou anální rakovinu spojenou s HIV

Kritéria pro zařazení:

• VYSOKÉ RIZIKO: Účastník je schopen porozumět písemnému informovanému souhlasu a je ochoten jej podepsat
• VYSOKÉ RIZIKO: Účastník musí mít histologicky prokázané stadium (T3-T4N0M0 NEBO T2-4N1M0) invazivní spinocelulární karcinom (SCC) anu nebo anorekta, jak bylo zdokumentováno před zahájením CRT, podle American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. edice. Účastníci se spinocelulárním karcinomem análního okraje jsou vhodní, pokud existuje důkaz rozšíření primárního nádoru do análního kanálu. Jsou povoleni účastníci s nádory nekeratinizující histologie, jako je bazaloidní, přechodná buňka nebo kloakogenní histologie

• VYSOKÉ RIZIKO: HIV pozitivní. Dokumentace infekce HIV-1 pomocí kteréhokoli z následujících:

  • Dokumentace diagnózy HIV v lékařském záznamu od licencovaného poskytovatele zdravotní péče. Pokud záznam obsahuje informaci, že pacient užívá kombinovanou léčbu infekce HIV schválenou Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), může to být součástí záznamu potvrzujícího diagnózu HIV pozitivní.
  • Detekce HIV-1 ribonukleové kyseliny (RNA) licencovaným testem HIV-1 RNA prokazujícím > 1000 kopií RNA/ml

  • Jakýkoli licencovaný test HIV screeningové protilátky a/nebo kombinace HIV protilátka/antigen potvrzený druhým licencovaným testem HIV, jako je HIV-1 Western blot potvrzení nebo HIV rychlý multispotový test diferenciace protilátek.

    • POZNÁMKA: Termín „licencovaný“ se vztahuje na sadu, která byla certifikována nebo licencována orgánem dozoru v zúčastněné zemi a interně ověřena (např. FDA ve Spojených státech [U.S.])
    • Směrnice WHO (Světová zdravotnická organizace) a CDC (Centrum pro kontrolu a prevenci nemocí) nařizují, že potvrzení výsledku počátečního testu musí použít test, který se liší od testu použitého pro počáteční hodnocení. Reaktivní počáteční rychlý test musí být potvrzen buď jiným typem rychlého testu nebo E/CIA, který je založen na jiném antigenovém preparátu a/nebo jiném principu testu (např. nepřímý versus kompetitivní), nebo Western blotem nebo plazmovým HIV -1 virová zátěž RNA

• VYSOKÉ RIZIKO: Věk >= 18 let

  • Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití nivolumabu u účastníků < 18 let, jsou děti z této studie vyloučeny
• VYSOKÉ RIZIKO: Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• VYSOKÉ RIZIKO: Očekávaná délka života delší než 6 měsíců
• VYSOKÉ RIZIKO: Hemoglobin > 10 g/dl (do 2 týdnů před zařazením)
• VYSOKÉ RIZIKO: Absolutní počet neutrofilů: >= 1 500/mm^3 (během 2 týdnů před zařazením)
• VYSOKÉ RIZIKO: Krevní destičky: >= 100 000/mm^3 (do 2 týdnů před zařazením)
• VYSOKÉ RIZIKO: Celkový bilirubin: < 2 x horní hranice normálu (ULN) (do 2 týdnů před zařazením)
• VYSOKÉ RIZIKO: Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]): =< 2,5 x institucionální ULN (do 2 týdnů před zařazením)
• VYSOKÉ RIZIKO: Albumin >= 3,0 g/dl (během 2 týdnů před zařazením)
• VYSOKÉ RIZIKO: Hladiny kreatininu =< 1,5 x normální ústavní limity; nebo vypočítaná clearance kreatininu musí být > 50 ml/min (do 2 týdnů před zařazením)

• VYSOKÉ RIZIKO: Ženy ve fertilním věku (FOCBP) musí souhlasit s dodržováním antikoncepčních požadavků:

  • Účinky nivolumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že ostatní terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, musí FOCBP před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 5 měsíců po ní souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). dokončení podávání nivolumabu. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

    • POZNÁMKA: Žena ve fertilním věku je jakákoli žena, bez ohledu na sexuální orientaci nebo na to, zda prodělala podvázání vejcovodů, která splňuje následující kritéria: 1) v určitém okamžiku dosáhla menarche, 2) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících)
• STRATUM VYSOKÉHO RIZIKA: Účastník musí mít počet CD4 >= 100 buněk/ul alespoň 2 týdny před zařazením NEBO >= 100 buněk/ul před podáním předchozí CRT, protože CD4 může být kvůli účinkům CRT nízké.
• VYSOKÉ RIZIKO: Účastník musí být na stabilním režimu antiretrovirové terapie (ART) po dobu alespoň 2 týdnů před zařazením, aniž by měl v úmyslu režim měnit během 12 týdnů po zařazení.
• VYSOKÉ RIZIKO: Účastník musí mít virovou zátěž HIV RNA < 200 kopií/ml
• VYSOKÉ RIZIKO: Účastník musí obdržet alespoň 54 Gy ozáření na PTVp (primární) a 45 Gy na PTVn (elektivní oblast uzlin) pro léčbu análního karcinomu během 9 týdnů před zařazením.

• VYSOKÉ RIZIKO: Účastník musí mít průjem =< 2. stupně

  • Účastníci s průjmem 1. nebo 2. stupně jsou způsobilí za předpokladu, že stolice na přítomnost vajíček/parazitů a studie kryptosporidií ve stolici jsou negativní
• VYSOKÉ RIZIKO: Purifikovaný proteinový derivát (PPD) negativní. Alternativně lze použít test QuantiFERON-tuberculosis (TB) Gold In-Tube (QFT-GIT) (Cellestis Limited, Carnegie, Austrálie). Jedinec je považován za pozitivního na infekci M. tuberculosis, pokud je odpověď interferonu (IFN)-gama na antigeny TBC nad hranicí testu (po odečtení odezvy na pozadí IFN-gama v negativní kontrole). Výsledek musí být získán do 20 týdnů před zápisem. Účastníci pozitivní na PPD (nebo pozitivní na test QuantiFERON) jsou povoleni, pokud byla před registrací dokončena profylaxe

• VYSOKÉ RIZIKO: Účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC) mohou být způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněna všechna ostatní kritéria způsobilosti:

  • Zákonný zástupce účastníka (LAR) je schopen a ochoten podepsat souhlas kromě uchazeče o studium
  • Účastník i LAR souhlasí s tím, že budou dodržovat parametry studie podle protokolu

• STRATUM S VYSOKÝM RIZIKEM: Účastník, podle názoru ošetřujícího zkoušejícího, může dostat intravenózní kontrastní injekce:

  • Všichni účastníci ve vysoce rizikové vrstvě musí mít orální kontrast (volitelný rektální kontrast) a IV jódovou kontrastní počítačovou tomografii břicha a pánve (A/P C+CT) a C+CT hrudníku na začátku a po celou dobu klinického sledování body. Zobrazovací centra by se měla řídit svými místními rutinními směrnicemi pro stanovení vhodnosti pacienta pro intravenózní injekci kontrastní látky a vhodná stanovení renálních funkcí po kontrastní kontrole
• ZPŮSOBILOST OVĚŘOVÁNÍ NÍZKO RIZIKO: Účastník je schopen porozumět písemnému informovanému souhlasu a je ochoten jej podepsat.

• ZPŮSOBILOST K PROJEKTU NÍZKÉ RIZIKO: Věk >= 18 let

  • Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití nízké dávky záření současně s mitomycinem-C/fluorouracilem (5-FU) nebo mitomycinem-C/kapecitabinem u účastníků < 18 let, jsou děti z této studie vyloučeny
• ZPŮSOBILOST SKREENINGU NÍZKÝ RIZIKOVÝ STRATUM: Účastník musí mít histologicky prokázaný T1-2N0M0 invazivní spinocelulární karcinom análního kanálu nebo análního okraje s nádory o rozměrech =< 4 cm během 6 týdnů před předregistrací. Není potřeba měřitelné onemocnění. Účastníci s nekeratinizujícími histologickými nádory, jako je bazaloid, přechodná buňka nebo kloakogenní histologie, jsou povoleni. Účastníci, kteří podstupují status/po lokální excizi nebo excizní biopsii, jsou způsobilí za předpokladu, že před reakcí došlo k postižení análního kanálu a/nebo análního okraje, pokud byly okraje pozitivní a/nebo pokud je stadium T2N0 na základě tumoru velikost před zákrokem. To znamená, že účastníci s spinocelulárním karcinomem análního okraje T1N0M0, kteří podstoupili chirurgickou excizi s negativními okraji a bez postižení análního okraje a/nebo análního kanálu, nejsou způsobilí k základnímu zobrazení včetně fludeoxyglukózové F-18 (FDG)-pozitronové emisní tomografie (PET )/CT a A/P C+CT musí být předloženy k centrální kontrole pro potvrzení, že nedošlo k postižení lymfatických uzlin. Výsledky centrální kontroly (včetně nesrovnalostí mezi místním čtením a centrální kontrolou) budou vráceny na místo do 5 pracovních dnů od odeslání, což umožní účastníkům se zobrazením podezřelým na postižení lymfatických uzlin (LN), které bylo zjištěno centrální kontrolou, podstoupit aspiraci tenkou jehlou ( FNA) nebo základní biopsie v jejich místním centru potvrzující žádné postižení lymfatických uzlin (N0) pro způsobilost

• ZPŮSOBILOST KE SCREENINGU STRATUM S NÍZKÝM RIZIKEM: HIV pozitivní. Dokumentace infekce HIV-1 pomocí kteréhokoli z následujících:

  • Dokumentace diagnózy HIV v lékařském záznamu od licencovaného poskytovatele zdravotní péče. Pokud záznam obsahuje informaci, že pacient užívá kombinovanou léčbu infekce HIV schválenou FDA, může to být součástí záznamu potvrzujícího HIV pozitivní diagnózu.
  • Detekce HIV-1 RNA licencovaným testem HIV-1 RNA prokazujícím > 1000 kopií RNA/ml

  • Jakýkoli licencovaný test HIV screeningové protilátky a/nebo kombinace HIV protilátka/antigen potvrzený druhým licencovaným testem HIV, jako je HIV-1 Western blot potvrzení nebo HIV rychlý multispotový test diferenciace protilátek.

    • POZNÁMKA: Termín „licencovaný“ se vztahuje na sadu, která byla certifikována nebo licencována orgánem dozoru v zúčastněné zemi a interně ověřena (např. americký FDA).
    • Směrnice WHO (Světová zdravotnická organizace) a CDC (Centrum pro kontrolu a prevenci nemocí) nařizují, že potvrzení výsledku počátečního testu musí použít test, který se liší od testu použitého pro počáteční hodnocení. Reaktivní počáteční rychlý test musí být potvrzen buď jiným typem rychlého testu nebo E/CIA, který je založen na jiném antigenovém preparátu a/nebo jiném principu testu (např. nepřímý versus kompetitivní), nebo Western blotem nebo plazmovým HIV -1 virová zátěž RNA
• ZPŮSOBILOST KE SCREENINGU NÍZKÝ RIZIKOVÝ STRATUM: Velikost nádoru musí být zdokumentována digitálním rektálním vyšetřením a anoskopií/proktoskopií do 6 týdnů před předregistrací
• ZPŮSOBILOST K PROJEKTU NÍZKÝ RIZIKOVÝ STRATUM: Předpokládaná délka života delší než 6 měsíců
• STRATUM S NÍZKÝM RIZIKEM: Účastník splňuje všechna kritéria způsobilosti pro screeningovou vrstvu s nízkým rizikem. Účastníci s podezřelým zobrazením na postižení LN podle centrálního hodnocení musí podstoupit aspirát tenkou jehlou (FNA) nebo jádrovou biopsii potvrzující, že nedošlo k postižení lymfatických uzlin (N0)
• STRATUM S NÍZKÝM RIZIKEM: Stav výkonu ECOG =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• NÍZKÉ RIZIKO: Hemoglobin > 10 g/dl (do 2 týdnů před zařazením)
• NÍZKÉ RIZIKO: Absolutní počet neutrofilů: >= 1 500/mm^3 (během 2 týdnů před zařazením)
• NÍZKÉ RIZIKO: Krevní destičky: >= 100 000/mm^3 (do 2 týdnů před zařazením)
• STRATUM NÍZKÉHO RIZIKA: Celkový bilirubin: < 2 X ULN (během 2 týdnů před zařazením)
• STRATUM S NÍZKÝM RIZIKEM: AST (SGOT) / ALT (SGPT): =< 2,5 x institucionální ULN (do 2 týdnů před zápisem)
• NÍZKÉ RIZIKO: Albumin >= 3,0 g/dl (během 2 týdnů před zařazením)
• STRATUM NÍZKÉHO RIZIKA: Hladiny kreatininu v séru =< 1,5 X ULN nebo vypočtená clearance kreatininu musí být > 50 ml/min (během 2 týdnů před zařazením)

• STRATUM S NÍZKÝM RIZIKEM: Účastník musí souhlasit s dodržováním požadavků na antikoncepci:

  • Ženám ve fertilním věku (FOCBP) a sexuálně aktivním mužům se musí důrazně doporučit, aby používali uznávanou a účinnou metodu(y) antikoncepce nebo aby se zdrželi pohlavního styku po dobu jejich účasti ve studii a alespoň 6 měsíců po jejím ukončení. léčby
  • POZNÁMKA: FOCBP je definována jako sexuálně zralá žena bez ohledu na sexuální orientaci nebo na to, zda podstoupila podvázání vejcovodů, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců, tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících
• STRATUM S NÍZKÝM RIZIKEM: Účastník musí mít počet CD4 >= 100 buněk/ul alespoň 2 týdny před registrací
• STRATUM S NÍZKÝM RIZIKEM: Účastník musí mít stabilní režim ART po dobu nejméně 2 týdnů před zařazením a musí podstoupit vhodnou péči a léčbu infekce HIV v péči lékaře se zkušenostmi s léčbou HIV.
• NÍZKÉ RIZIKO: Účastník má virovou zátěž HIV RNA < 200 kopií/ml

• STRATUM S NÍZKÝM RIZIKEM: Účastník zahájil alternativní antikoagulační režim během 2 týdnů před zařazením, pokud užívá warfarin a zvažuje kapecitabin

  • POZNÁMKA: Heparin s nízkou molekulovou hmotností je povolen za předpokladu, že protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) účastníků je < 1,5
• STRATUM S NÍZKÝM RIZIKEM: Účastník musí souhlasit s týdenní kontrolou hladiny fenytoinu, pokud plánuje dostávat kapecitabin a zároveň užívat fenytoin na záchvatovou poruchu.

• STRATUM S NÍZKÝM RIZIKEM: Účastníci s IDMC mohou být způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněna všechna ostatní kritéria způsobilosti:

  • Zákonný zástupce účastníka (LAR) je schopen a ochoten podepsat souhlas kromě uchazeče o studium
  • Účastník i LAR souhlasí s tím, že budou dodržovat parametry studie
• NÍZKÉ RIZIKO: Účastník, podle názoru ošetřujícího zkoušejícího, může dostávat IV kontrastní injekce:

Všichni účastníci ve vrstvě s nízkým rizikem musí mít orální kontrast (volitelný rektální kontrast) a IV jódové kontrastní CT (A/P C+CT a C+CT hrudníku) na začátku a ve všech časových bodech klinického sledování. Zobrazovací centra by se měla řídit svými místními rutinními směrnicemi pro stanovení vhodnosti pacienta pro intravenózní injekci kontrastní látky a vhodná stanovení renálních funkcí po kontrastní kontrole

Kritéria vyloučení:

• STRATUM VYSOKÉHO RIZIKA: Jakékoli živé vakcíny do 30 dnů před registrací

  • Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu (orální). Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny
  • POZNÁMKA: Během účasti ve studii nelze podávat žádné živé vakcíny.
• VYSOKÉ RIZIKO: Účastník má známé intersticiální plicní onemocnění, které je symptomatické nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s drogou
• VYSOKÉ RIZIKO: Předchozí léčba inhibitorem kontrolních bodů imunity (monoklonální protilátka anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4)
• VYSOKÉ RIZIKO: Účastník s alogenní transplantací kostní dřeně/kmenových, buněčných nebo pevných orgánů
• VYSOKÉ RIZIKO: Účastník přijímá další vyšetřovací agenty
• VYSOKÉ RIZIKO: Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nivolumab nebo jiné látky použité ve studii
• VYSOKÉ RIZIKO: Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie

• STRATUM VYSOKÉHO RIZIKA: Účastník má v anamnéze jinou malignitu, ledaže by byl alespoň 2 roky bez onemocnění a je zkoušejícím považován za osoby s nízkým rizikem recidivy.

  • POZNÁMKA: Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 5 let: rakovina děložního čípku in situ, bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže a resekovaný melanom stadia I a IIA/IIB. Kromě toho jsou povoleni účastníci hormonální léčby nádorů prsu/gynekologie a prostaty bez známek aktivního onemocnění, stejně jako účastníci s kontrolovaným Kaposiho sarkomem (KS), kteří nevyžadují systémovou léčbu řízenou KS

• VYSOKÉ RIZIKO: Těhotné nebo kojící.

  • Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože nivolumab je anti-PD-1MAb látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky nivolumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena nivolumabem
  • Všechny FOCBP musí mít krevní test nebo studii moči do 2 týdnů před zařazením, aby se vyloučilo těhotenství
• VYSOKÉ RIZIKO: Účastník se nezotavil z nežádoucích příhod způsobených CRT (tj. má zbytkovou toxicitu > stupeň 1), s výjimkou alopecie
• VYSOKÉ RIZIKO: Účastník podstoupil předchozí potenciálně léčebnou operaci (tj. abdominální-perineální resekce) pro karcinom řitního otvoru
• STRATUM VYSOKÉHO RIZIKU: Účastník dostává jinou standardní protinádorovou terapii nebo experimentální látku souběžně se studovanými léky

• VYSOKÉ RIZIKO: Účastník má známé autoimunitní onemocnění

  • Účastníci s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitního onemocnění, které by se mohlo opakovat, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů, by měli být vyloučeni. Ty zahrnují, ale nejsou omezeny na účastníky s anamnézou imunitního neurologického onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barre syndromu, myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes (SLE), onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, hepatitida; a účastníci s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonova syndromu nebo fosfolipidového syndromu by měli být vyloučeni kvůli riziku recidivy nebo exacerbace onemocnění. Účastníci s vitiligem, endokrinní deficiencí včetně tyreoiditidy léčeni substitučními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů jsou způsobilí. Účastníci s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjogrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanou topickou medikací a účastníci s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémové léčby ale jinak by měl být způsobilý

• VYSOKÉ RIZIKO: Účastník vyžaduje léčbu steroidy nebo jinou imunosupresivní léčbu

  • Účastníci budou vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 7 dnů od podání studovaného léku. Lokální kortikosteroidy nebo příležitostné inhalační kortikosteroidy jsou povoleny
• STRATUM VYSOKÉHO RIZIKU: Jakákoli operace musí být dokončena >= 4 týdny před zahájením léčby
• NÍZKÝ RIZIKOVÝ STRATUM: Prodělal předchozí potenciálně kurativní operaci (tj. abdominální-perineální resekce) pro karcinom řitního otvoru
• STRATUM S NÍZKÝM RIZIKEM: Přijímání jakékoli jiné standardní protinádorové terapie nebo hodnocených látek souběžně se studovanou terapií
• NÍZKÉ RIZIKO: Významné kardiovaskulární onemocnění včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, mrtvice, tranzitorní ischemické ataky, symptomatického onemocnění koronárních tepen, symptomatického městnavého srdečního selhání nebo nekontrolované srdeční arytmie do 6 měsíců od zařazení do studie
• NÍZKÉ RIZIKO: Anamnéza předchozí chemoterapie této malignity

• NÍZKÉ RIZIKO: Těhotné a/nebo kojící ženy

  • Těhotná a/nebo kojící w