适用于高风险和低风险 HIV 相关肛门癌的治疗

纳入标准：

• 高风险阶层：参与者能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 高风险阶层：根据美国癌症联合委员会 (AJCC) 第 8 届会议，在开始 CRT 之前，参与者必须具有经组织学证实的肛门或肛门直肠浸润性鳞状细胞癌 (SCC) 分期（T3-T4N0M0 或 T2-4N1M0）版。 如果有原发肿瘤扩散到肛管的证据，则患有肛缘鳞状细胞癌的参与者符合条件。 允许患有非角化组织学肿瘤的参与者，例如基底细胞、移行细胞或泄殖腔组织学肿瘤

• 高危人群：HIV 阳性。 通过以下任何一种方式证明 HIV-1 感染：

  • 有执照的医疗保健提供者在病历中记录 HIV 诊断。 如果记录包含患者正在接受食品和药物管理局 (FDA) 批准的 HIV 感染联合治疗的信息，那么这可以成为证实 HIV 阳性诊断的记录的一部分
  • 通过经许可的 HIV-1 RNA 测定法检测 HIV-1 核糖核酸 (RNA)，证明 > 1000 RNA 拷贝/mL

  • 任何经许可的 HIV 筛查抗体和/或 HIV 抗体/抗原组合测定法，均由第二个经许可的 HIV 测定法（例如 HIV-1 Western blot 确认法或 HIV 快速多点抗体分化测定法）确认。

    • 注意：术语“许可”是指已由参与国家/地区的监督机构认证或许可并在内部验证（例如，美国 [美国] FDA）的套件
    • WHO（世界卫生组织）和 CDC（疾病控制与预防中心）指南规定，确认初始测试结果必须使用与初始评估所用测试不同的测试。 反应性初始快速检测必须通过另一种类型的快速检测或基于不同抗原制备和/或不同检测原理（例如，间接与竞争性）的 E/CIA，或蛋白质印迹或血浆 HIV 来确认-1 RNA病毒载量

• 高风险阶层：年龄 >= 18 岁

  • 由于目前没有关于 18 岁以下参与者使用 nivolumab 的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外
• 高风险阶层：东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• 高危阶层：预期寿命超过 6 个月
• 高危阶层：血红蛋白 > 10 g/dL（入组前 2 周内）
• 高风险阶层：中性粒细胞绝对计数：>= 1,500/mm^3（入组前 2 周内）
• 高风险层：血小板：>= 100,000/mm^3（入组前 2 周内）
• 高风险阶层：总胆红素：< 2 X 正常上限 (ULN)（入组前 2 周内）
• 高风险阶层：天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）：=< 2.5 X 机构 ULN（入组前 2 周内）
• 高风险阶层：白蛋白 >= 3.0 g/dL（入组前 2 周内）
• 高风险阶层：肌酐水平 =< 1.5 X 正常机构限制；或计算出的肌酐清除率必须 > 50 毫升/分钟（入组前 2 周内）

• 高风险阶层：育龄女性 (FOCBP) 必须同意遵守避孕要求：

  • nivolumab 对发育中的人类胎儿的影响是未知的。 出于这个原因，并且因为已知该试验中使用的其他治疗剂会致畸，FOCBP 必须同意在研究开始前、研究参与期间和研究结束后 5 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）完成 nivolumab 给药。 如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的治疗医生

    • 注：具有生育潜力的女性是任何女性，无论性取向如何或是否接受过输卵管结扎，符合以下标准：1）在某个时候已经初潮，2）没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 2) 至少连续 24 个月没有自然绝经（癌症治疗后闭经不排除生育可能性）（即，在之前连续 24 个月的任何时间有月经）
• 高风险阶层：参与者必须在入组前至少 2 周的 CD4 计数 >= 100 个细胞/uL，或者在接受先前的 CRT 之前 >= 100 个细胞/uL，因为 CRT 的影响可能导致 CD4 计数较低
• 高风险阶层：参与者必须在入组前至少 2 周接受稳定的抗逆转录病毒治疗 (ART) 方案，且无意在入组后 12 周内更改方案
• 高风险阶层：参与者的 HIV RNA 病毒载量必须 < 200 拷贝/mL
• 高风险阶层：参与者必须在入组前 9 周内接受过至少 54 Gy 的 PTVp（主要）辐射和 45 Gy 的 PTVn（选择性淋巴结区域）辐射治疗肛门癌

• 高风险阶层：参与者必须有 =< 2 级腹泻

  • 患有 1 级或 2 级腹泻的参与者符合条件，前提是粪便中的虫卵/寄生虫和粪便隐孢子虫研究呈阴性
• 高风险层：纯化蛋白衍生物 (PPD) 阴性。 或者，可以使用 QuantiFERON-tuberculosis (TB) Gold In-Tube (QFT-GIT) 测定（Cellestis Limited，卡内基，澳大利亚）。 如果对 TB 抗原的干扰素 (IFN)-γ 反应高于测试截止值（在减去阴性对照中的背景 IFN-γ 反应后），则个体被认为对结核分枝杆菌感染呈阳性。 结果必须在入学前 20 周内获得。 如果在入组前已完成预防，则允许 PPD 阳性（或 QuantiFERON 检测阳性）参与者

• 高风险阶层：如果满足所有其他资格标准，决策能力受损 (IDMC) 的参与者可能有资格参加该研究：

  • 除研究候选人外，参与者的合法授权代表 (LAR) 能够并愿意签署同意书
  • 参与者和 LAR 都同意按照协议遵循研究参数

• 高风险阶层：根据治疗研究者的意见，参与者能够接受静脉造影剂注射：

  • 高风险阶层的所有参与者必须在基线和所有临床随访时间进行口服造影剂（直肠造影剂可选）和静脉注射碘造影剂腹部和骨盆造影剂计算机断层扫描 (A/P C+CT) 和胸部 C+CT点。 影像中心应遵循当地的常规指南，以确定患者是否适合静脉注射造影剂和适当的造影后随访肾功能测定
• 筛选资格低风险层：参与者能够理解并愿意签署书面知情同意书

• 筛查资格低风险阶层：年龄 >= 18 岁

  • 由于目前没有关于在 18 岁以下的参与者中使用低剂量放疗联合丝裂霉素 C/氟尿嘧啶 (5-FU) 或丝裂霉素 C/卡培他滨的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外
• 筛选资格 低风险阶层：参与者必须在预注册前 6 周内患有经组织学证实的 T1-2N0M0 浸润性肛管或肛缘鳞状细胞癌，肿瘤尺寸 =< 4 厘米。 不需要可测量的疾病。 允许患有非角化组织学肿瘤（如基底细胞、移行细胞或泄殖腔组织学肿瘤）的参与者。 如果在反应前肛管和/或肛缘有肿瘤受累，如果边缘为阳性，和/或如果基于肿瘤的分期为 T2N0手术前的尺寸。 这意味着患有 T1N0M0 肛缘鳞状细胞癌的参与者接受了边缘阴性且未涉及肛缘和/或肛管的手术切除不符合条件 基线成像包括氟脱氧葡萄糖 F-18 (FDG)-正电子发射断层扫描 (PET )/CT 和 A/P C+CT 必须提交集中审查以确认无淋巴结受累。 中央审查结果（包括本地阅读和中央审查之间的差异）将在提交后 5 个工作日内返回站点，允许中央审查确定的成像可疑淋巴结（LN）受累的参与者进行细针穿刺（ FNA）或在当地中心进行核心活检，确认没有淋巴结受累（N0）符合资格

• 筛查资格 低风险阶层：HIV 阳性。 通过以下任何一种方式证明 HIV-1 感染：

  • 有执照的医疗保健提供者在病历中记录 HIV 诊断。 如果记录包含患者正在接受 FDA 批准的 HIV 感染联合治疗的信息，那么这可以成为证实 HIV 阳性诊断的记录的一部分
  • 通过经许可的 HIV-1 RNA 测定法检测 HIV-1 RNA，证明 > 1000 RNA 拷贝/mL

  • 任何经许可的 HIV 筛查抗体和/或 HIV 抗体/抗原组合测定法，均由第二个经许可的 HIV 测定法（例如 HIV-1 Western blot 确认法或 HIV 快速多点抗体分化测定法）确认。

    • 注意：术语“许可”是指已由参与国家/地区的监督机构认证或许可并在内部（例如美国 FDA）验证的套件
    • WHO（世界卫生组织）和 CDC（疾病控制与预防中心）指南规定，确认初始测试结果必须使用与初始评估所用测试不同的测试。 反应性初始快速检测必须通过另一种类型的快速检测或基于不同抗原制备和/或不同检测原理（例如，间接与竞争性）的 E/CIA，或蛋白质印迹或血浆 HIV 来确认-1 RNA病毒载量
• 筛选资格 低风险阶层：必须在预注册前 6 周内通过直肠指检和肛门镜检查/直肠镜检查记录肿瘤大小
• 筛选资格低风险阶层：大于 6 个月的预期寿命
• 低风险阶层：参与者满足筛选低风险阶层资格的所有标准。 中央审查确定影像学怀疑淋巴结受累的参与者必须进行细针穿刺 (FNA) 或核心活检，确认无淋巴结受累 (N0)
• 低风险层：ECOG 性能状态 =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• 低风险层：血红蛋白 > 10 g/dL（入组前 2 周内）
• 低风险阶层：中性粒细胞绝对计数：>= 1,500/mm^3（入组前 2 周内）
• 低风险层：血小板：>= 100,000/mm^3（入组前 2 周内）
• 低风险层：总胆红素：< 2 X ULN（入组前 2 周内）
• 低风险阶层：AST (SGOT) / ALT (SGPT)：=< 2.5 X 机构 ULN（入组前 2 周内）
• 低风险层：白蛋白 >= 3.0 g/dL（入组前 2 周内）
• 低风险阶层：血清肌酐水平 =< 1.5 X ULN 或计算的肌酐清除率必须 > 50 毫升/分钟（入组前 2 周内）

• 低风险阶层：参与者必须同意遵守避孕要求：

  • 必须强烈建议育龄女性 (FOCBP) 和性活跃的男性在参与研究期间和完成后至少 6 个月内使用公认的有效避孕方法或避免性交治疗的
  • 注意：FOCBP 被定义为性成熟女性，无论性取向如何或是否接受过输卵管结扎：1) 未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 2) 至少连续 24 个月没有自然绝经，即在之前连续 24 个月的任何时间有月经
• 低风险阶层：参与者必须在入组前至少 2 周的 CD4 计数 >= 100 个细胞/uL
• 低风险阶层：参与者必须在入组前至少 2 周接受稳定的 ART 方案，并在有 HIV 管理经验的医生的护理下接受适当的 HIV 感染护理和治疗
• 低风险层：参与者的 HIV RNA 病毒载量 < 200 拷贝/mL

• 低风险阶层：如果服用华法林并考虑卡培他滨，则参与者在入组前 2 周内开始了替代抗凝治疗

  • 注意：如果参与者凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比率 (INR) < 1.5，则允许使用低分子量肝素
• 低风险层：参与者必须同意每周检查一次苯妥英水平，如果计划在服用苯妥英治疗癫痫症期间接受卡培他滨治疗

• 低风险阶层：如果满足所有其他资格标准，患有 IDMC 的参与者可能有资格参加研究：

  • 除研究候选人外，参与者的合法授权代表 (LAR) 能够并愿意签署同意书
  • 参与者和 LAR 都同意遵循研究参数
• 低风险阶层：根据治疗研究者的意见，参与者能够接受静脉造影剂注射：

低风险阶层的所有参与者必须在基线和所有临床随访时间点进行口服造影剂（直肠造影剂可选）和静脉碘造影剂 CT（A/P C+CT 和胸部 C+CT）。 影像中心应遵循当地的常规指南，以确定患者是否适合静脉注射造影剂和适当的造影后随访肾功能测定

排除标准：

• 高风险阶层：入组前 30 天内接种过任何活疫苗

  • 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒（口服）疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist）是减毒活疫苗，不允许使用
  • 注意：参加试验时不得接种活疫苗。
• 高风险阶层：参与者患有已知的间质性肺病，这种病有症状或可能会干扰疑似药物相关肺毒性的检测或管理
• 高危人群：既往接受过免疫检查点抑制剂治疗（抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA4 单克隆抗体）
• 高风险阶层：接受同种异体骨髓/干细胞、细胞或实体器官移植的参与者
• 高风险阶层：参与者正在接受任何其他研究药物
• 高风险阶层：归因于与纳武单抗或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 高风险阶层：不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性

• 高风险阶层：参与者有不同恶性肿瘤的病史，除非他/她至少 2 年无病并且被研究者认为复发风险低

  • 注意：如果在过去 5 年内得到诊断和治疗，患有以下癌症的个人符合资格：原位宫颈癌、皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，以及 I 期和 IIA/IIB 期切除的黑色素瘤。 此外，允许接受没有活动性疾病证据的乳腺癌/妇科肿瘤和前列腺肿瘤的激素治疗参与者，以及不需要全身 KS 定向治疗的受控卡波西肉瘤 (KS) 参与者

• 高风险阶层：怀孕或哺乳。

  • 孕妇被排除在本研究之外，因为 nivolumab 是一种抗 PD-1MAb 药物，具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受 nivolumab 治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 nivolumab 治疗，则应停止母乳喂养
  • 所有 FOCBP 必须在入组前 2 周内进行血液检查或尿液检查，以排除怀孕
• 高风险层：参与者尚未从 CRT 引起的不良事件中恢复（即残留毒性 > 1 级），不包括脱发
• 高风险阶层：参与者之前曾接受过肛门癌的潜在治愈性手术（即腹会阴切除术）
• 高风险阶层：参与者在接受研究药物的同时正在接受其他标准抗癌治疗或实验药物

• 高风险阶层：参与者患有已知的自身免疫性疾病

  • 应排除患有活动性自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病病史的参与者，这可能会影响重要器官功能或需要免疫抑制治疗，包括全身性皮质类固醇。 这些包括但不限于具有免疫相关神经系统疾病、多发性硬化症、自身免疫性（脱髓鞘）神经病、格林-巴利综合征、重症肌无力病史的参与者；系统性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）、结缔组织病、硬皮病、炎症性肠病（IBD）、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肝炎；由于疾病复发或恶化的风险，应排除有中毒性表皮坏死松解症 (TEN)、史蒂文斯-约翰逊综合征或磷脂综合征病史的参与者。 患有白斑病、内分泌缺陷（包括甲状腺炎）的参与者有资格使用替代激素（包括生理性皮质类固醇）进行治疗。 患有类风湿性关节炎和其他关节病、干燥综合征和牛皮癣并通过局部药物控制的参与者以及血清学阳性的参与者，例如抗核抗体 (ANA)、抗甲状腺抗体，应评估是否存在靶器官受累和是否需要全身治疗但否则应该有资格

• 高风险阶层：参与者需要类固醇治疗或其他免疫抑制治疗

  • 如果参与者在研究药物给药后 7 天内患有需要使用皮质类固醇（> 10 mg 每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症，则他们将被排除在外。 允许外用皮质类固醇或偶尔吸入皮质类固醇
• 高风险阶层：任何手术必须在治疗开始前 >= 4 周内完成
• 低风险阶层：曾接受过肛门癌的潜在治愈性手术（即腹会阴切除术）
• 低风险阶层：在研究治疗的同时接受任何其他标准抗癌治疗或研究药物
• 低风险阶层：严重的心血管疾病，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、中风、短暂性脑缺血发作、有症状的冠状动脉疾病、有症状的充血性心力衰竭或入组后 6 个月内无法控制的心律失常
• 低风险层：该恶性肿瘤既往化疗史

• 低风险阶层：孕妇和/或哺乳期妇女

  • 怀孕和/或哺乳期妇女