Terapia adattata per il cancro anale associato all'HIV ad alto e basso rischio

Criterio di inclusione:

• STRATO AD ALTO RISCHIO: il partecipante è in grado di comprendere ed è disposto a firmare un documento di consenso informato scritto
• STRATO AD ALTO RISCHIO: il partecipante deve avere un carcinoma a cellule squamose invasivo (SCC) in stadio istologicamente provato (T3-T4N0M0 o T2-4N1M0) dell'ano o dell'anoretto come documentato prima dell'inizio della CRT, secondo l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8th edizione. I partecipanti con carcinoma a cellule squamose del margine anale sono ammissibili se vi è evidenza di estensione del tumore primario nel canale anale. Sono ammessi i partecipanti con tumori di istologia non cheratinizzante come istologia basaloide, a cellule transizionali o cloacogenica

• STRATO AD ALTO RISCHIO: sieropositivo. Documentazione dell'infezione da HIV-1 mediante uno dei seguenti:

  • Documentazione della diagnosi di HIV nella cartella clinica da parte di un operatore sanitario autorizzato. Se la registrazione contiene informazioni che il paziente sta assumendo una terapia combinata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) per l'infezione da HIV, allora questo può far parte della registrazione che conferma la diagnosi di sieropositività
  • Rilevamento dell'acido ribonucleico (RNA) dell'HIV-1 mediante un test autorizzato dell'RNA dell'HIV-1 che dimostri > 1000 copie di RNA/mL

  • Qualsiasi saggio autorizzato per lo screening dell'HIV e/o della combinazione anticorpo/antigene dell'HIV confermato da un secondo test autorizzato per l'HIV come un test Western blot di conferma dell'HIV-1 o un test di differenziazione dell'anticorpo multispot rapido dell'HIV.

    • NOTA: il termine "concesso in licenza" si riferisce a un kit che è stato certificato o concesso in licenza da un organismo di supervisione all'interno del paese partecipante e convalidato internamente (ad es. FDA degli Stati Uniti [USA])
    • Le linee guida dell'OMS (Organizzazione mondiale della sanità) e dei CDC (Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie) impongono che la conferma del risultato del test iniziale debba utilizzare un test diverso da quello utilizzato per la valutazione iniziale. Un test rapido iniziale reattivo deve essere confermato da un altro tipo di test rapido o da un E/CIA basato su una diversa preparazione dell'antigene e/o su un diverso principio del test (ad es. -1 Carica virale dell'RNA

• STRATO AD ALTO RISCHIO: Età >= 18 anni

  • Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di nivolumab nei partecipanti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio
• STRATO AD ALTO RISCHIO: performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• STRATO AD ALTO RISCHIO: Aspettativa di vita superiore a 6 mesi
• STRATO AD ALTO RISCHIO: Emoglobina > 10 g/dL (entro 2 settimane prima dell'arruolamento)
• STRATO AD ALTO RISCHIO: Conta assoluta dei neutrofili: >= 1.500/mm^3 (entro 2 settimane prima dell'arruolamento)
• STRATO AD ALTO RISCHIO: Piastrine: >= 100.000/mm^3 (entro 2 settimane prima dell'arruolamento)
• STRATO AD ALTO RISCHIO: Bilirubina totale: <2 volte il limite superiore della norma (ULN) (entro 2 settimane prima dell'arruolamento)
• STRATO AD ALTO RISCHIO: Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) / alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvico transaminasi [SGPT]): =<2,5 X ULN istituzionale (entro 2 settimane prima dell'arruolamento)
• STRATO AD ALTO RISCHIO: Albumina >= 3,0 g/dL (entro 2 settimane prima dell'arruolamento)
• STRATO AD ALTO RISCHIO: livelli di creatinina = < 1,5 volte i normali limiti istituzionali; o la clearance della creatinina calcolata deve essere > 50 ml/min (entro 2 settimane prima dell'arruolamento)

• STRATO AD ALTO RISCHIO: le donne in età fertile (FOCBP) devono accettare di seguire i requisiti di contraccezione:

  • Gli effetti di nivolumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, FOCBP deve accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 5 mesi dopo completamento della somministrazione di nivolumab. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante

    • NOTA: una donna in età fertile è qualsiasi donna, indipendentemente dall'orientamento sessuale o dal fatto che sia stata sottoposta a legatura delle tube, che soddisfi i seguenti criteri: 1) abbia raggiunto il menarca ad un certo punto, 2) non sia stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stato naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea che segue la terapia del cancro non esclude il potenziale fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi)
• STRATO AD ALTO RISCHIO: il partecipante deve avere una conta di CD4 >= 100 cellule/uL almeno 2 settimane prima dell'arruolamento O >= 100 cellule/uL prima di ricevere una precedente CRT, poiché il CD4 potrebbe essere basso a causa degli effetti della CRT
• STRATO AD ALTO RISCHIO: il partecipante deve seguire un regime di terapia antiretrovirale stabile (ART) per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento senza alcuna intenzione di modificare il regime entro 12 settimane dall'arruolamento
• STRATO AD ALTO RISCHIO: il partecipante deve avere una carica virale di HIV RNA <200 copie/mL
• STRATO AD ALTO RISCHIO: il partecipante deve aver ricevuto almeno 54 Gy di radiazioni al PTVp (primario) e 45 Gy al PTVn (regione linfonodale elettiva) per il trattamento del cancro anale entro 9 settimane prima dell'arruolamento

• STRATO AD ALTO RISCHIO: il partecipante deve avere = <diarrea di grado 2

  • I partecipanti con diarrea di grado 1 o di grado 2 sono idonei a condizione che gli studi sulle feci per ovuli/parassiti e sul criptosporidio delle feci siano negativi
• STRATO AD ALTO RISCHIO: Derivato proteico purificato (PPD) negativo. In alternativa, è possibile utilizzare il test QuantiFERON-tuberculosis (TB) Gold In-Tube (QFT-GIT) (Cellestis Limited, Carnegie, Australia). Un individuo è considerato positivo per l'infezione da M. tuberculosis se la risposta dell'interferone (IFN)-gamma agli antigeni della tubercolosi è superiore al cut-off del test (dopo aver sottratto la risposta IFN-gamma di fondo nel controllo negativo). Il risultato deve essere ottenuto entro 20 settimane prima dell'arruolamento. I partecipanti PPD positivi (o positivi al test QuantiFERON) sono ammessi se la profilassi è stata completata prima dell'arruolamento

• STRATO AD ALTO RISCHIO: i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) possono essere ammessi allo studio a condizione che tutti gli altri criteri di ammissibilità siano soddisfatti:

  • Il rappresentante legalmente autorizzato (LAR) del partecipante è in grado e disposto a firmare il consenso in aggiunta al candidato allo studio
  • Sia il partecipante che il LAR accettano di seguire i parametri dello studio per protocollo

• STRATO AD ALTO RISCHIO: Il partecipante, secondo il parere dello sperimentatore curante, è in grado di ricevere iniezioni di contrasto IV:

  • Tutti i partecipanti allo strato ad alto rischio devono avere un mezzo di contrasto orale (contrasto rettale facoltativo) e una tomografia computerizzata con contrasto iodio dell'addome e del bacino (A/P C + TC) e torace C + TC al basale e per tutto il tempo di follow-up clinico punti. I centri di imaging devono seguire le loro linee guida di routine locali per la determinazione dell'idoneità del paziente all'iniezione di contrasto EV e le appropriate determinazioni della funzionalità renale di follow-up post-contrasto
• SCREENING IDONEITÀ STRATO A BASSO RISCHIO: il partecipante è in grado di comprendere ed è disposto a firmare un documento di consenso informato scritto

• IDONEITÀ ALLO SCREENING STRATO A BASSO RISCHIO: Età >= 18 anni

  • Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di radiazioni a basso dosaggio in concomitanza con mitomicina-C/fluorouracile (5-FU) o mitomicina-C/capecitabina nei partecipanti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio
• SCREENING ELIGIBILITÀ STRATO A BASSO RISCHIO: Il partecipante deve avere un canale anale invasivo T1-2N0M0 istologicamente provato o un carcinoma a cellule squamose del margine anale con tumori che misurano = <4 cm entro 6 settimane prima della pre-registrazione. La malattia misurabile non è richiesta. Sono ammessi i partecipanti con tumori di istologia non cheratinizzante come istologia basaloide, a cellule transizionali o cloacogenica. I partecipanti che sono in stato/post escissione locale o procedura di biopsia escissionale sono ammissibili a condizione che vi fosse un coinvolgimento tumorale del canale anale e/o del margine anale prima della reazione, se i margini erano positivi e/o se lo stadio è T2N0 basato sul tumore dimensione prima della procedura. Ciò significa che i partecipanti con carcinoma a cellule squamose del margine anale T1N0M0 che sono stati sottoposti a escissione chirurgica con margini negativi e nessun coinvolgimento del bordo anale e/o del canale anale non sono idonei per l'imaging di base, inclusa la tomografia a emissione di positroni (PET) con fluorodesossiglucosio F-18 (FDG) )/TC e A/P C+TC devono essere sottoposti a revisione centrale per la conferma dell'assenza di coinvolgimento linfonodale. I risultati della revisione centrale (comprese le discrepanze tra la lettura locale e la revisione centrale) verranno restituiti al sito entro 5 giorni lavorativi dall'invio, consentendo ai partecipanti con imaging sospetto per coinvolgimento linfonodale (LN) determinato dalla revisione centrale di sottoporsi a un aspirato con ago sottile ( FNA) o biopsia del nucleo presso il loro centro locale che conferma l'assenza di coinvolgimento dei linfonodi (N0) per l'idoneità

• IDONEITÀ ALLO SCREENING STRATO A BASSO RISCHIO: HIV positivo. Documentazione dell'infezione da HIV-1 mediante uno dei seguenti:

  • Documentazione della diagnosi di HIV nella cartella clinica da parte di un operatore sanitario autorizzato. Se la registrazione contiene informazioni che il paziente sta assumendo una terapia combinata approvata dalla FDA per l'infezione da HIV, allora questo può essere parte della registrazione che conferma la diagnosi di sieropositività
  • Rilevamento dell'RNA dell'HIV-1 mediante un test dell'RNA dell'HIV-1 autorizzato che dimostri > 1000 copie di RNA/mL

  • Qualsiasi saggio autorizzato per lo screening dell'HIV e/o della combinazione anticorpo/antigene dell'HIV confermato da un secondo test autorizzato per l'HIV come un test Western blot di conferma dell'HIV-1 o un test di differenziazione dell'anticorpo multispot rapido dell'HIV.

    • NOTA: il termine "autorizzato" si riferisce a un kit che è stato certificato o concesso in licenza da un organismo di supervisione all'interno del paese partecipante e convalidato internamente (ad es. FDA statunitense)
    • Le linee guida dell'OMS (Organizzazione mondiale della sanità) e dei CDC (Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie) impongono che la conferma del risultato del test iniziale debba utilizzare un test diverso da quello utilizzato per la valutazione iniziale. Un test rapido iniziale reattivo deve essere confermato da un altro tipo di test rapido o da un E/CIA basato su una diversa preparazione dell'antigene e/o su un diverso principio del test (ad es. -1 Carica virale dell'RNA
• SCREENING IDONEITÀ STRATO A BASSO RISCHIO: le dimensioni del tumore devono essere documentate mediante esame rettale digitale e anoscopia/proctoscopia entro 6 settimane prima della pre-registrazione
• AMMISSIBILITÀ ALLO SCREENING STRATO A BASSO RISCHIO: Aspettativa di vita superiore a 6 mesi
• STRATO A BASSO RISCHIO: il partecipante soddisfa tutti i criteri di Idoneità allo screening Strato a basso rischio. I partecipanti con imaging sospetto per coinvolgimento LN determinato dalla revisione centrale devono sottoporsi a un ago aspirato (FNA) o biopsia centrale che conferma l'assenza di coinvolgimento linfonodale (N0)
• STRATO A BASSO RISCHIO: performance status ECOG =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• STRATO A BASSO RISCHIO: Emoglobina > 10 g/dL (entro 2 settimane prima dell'arruolamento)
• STRATO A BASSO RISCHIO: Conta assoluta dei neutrofili: >= 1.500/mm^3 (entro 2 settimane prima dell'arruolamento)
• STRATO A BASSO RISCHIO: Piastrine: >= 100.000/mm^3 (entro 2 settimane prima dell'arruolamento)
• STRATO A BASSO RISCHIO: Bilirubina totale: <2 X ULN (entro 2 settimane prima dell'arruolamento)
• STRATO A BASSO RISCHIO: AST (SGOT) / ALT (SGPT): =<2,5 X ULN istituzionale (entro 2 settimane prima dell'arruolamento)
• STRATO A BASSO RISCHIO: Albumina >= 3,0 g/dL (entro 2 settimane prima dell'arruolamento)
• STRATO A BASSO RISCHIO: i livelli di creatinina sierica = <1,5 X ULN o la clearance della creatinina calcolata devono essere> 50 ml/min (entro 2 settimane prima dell'arruolamento)

• STRATO A BASSO RISCHIO: il partecipante deve accettare di seguire i requisiti di contraccezione:

  • Le donne in età fertile (FOCBP) e i maschi sessualmente attivi devono essere fortemente consigliati di utilizzare metodi contraccettivi accettati ed efficaci o di astenersi dai rapporti sessuali per la durata della loro partecipazione allo studio e per almeno 6 mesi dopo il completamento di trattamento
  • NOTA: FOCBP è definita come una donna sessualmente matura, indipendentemente dall'orientamento sessuale o dal fatto che sia stata sottoposta a legatura delle tube che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi, cioè ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi
• STRATO A BASSO RISCHIO: il partecipante deve avere una conta dei CD4 >= 100 cellule/uL almeno 2 settimane prima dell'arruolamento
• STRATO A BASSO RISCHIO: il partecipante deve seguire un regime ART stabile per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento e ricevere cure e trattamenti appropriati per l'infezione da HIV sotto la cura di un medico esperto nella gestione dell'HIV
• STRATO A BASSO RISCHIO: il partecipante ha una carica virale di HIV RNA <200 copie/mL

• STRATO A BASSO RISCHIO: il partecipante ha iniziato un regime anticoagulante alternativo entro 2 settimane prima dell'arruolamento se assumeva warfarin e considerava la capecitabina

  • NOTA: l'eparina a basso peso molecolare è consentita a condizione che il tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) dei partecipanti sia < 1,5
• STRATO A BASSO RISCHIO: il partecipante deve accettare di controllare settimanalmente i livelli di fenitoina se prevede di ricevere capecitabina durante l'assunzione di fenitoina per un disturbo convulsivo

• STRATO A BASSO RISCHIO: i partecipanti con IDMC possono essere idonei per lo studio a condizione che tutti gli altri criteri di ammissibilità siano soddisfatti:

  • Il rappresentante legalmente autorizzato (LAR) del partecipante è in grado e disposto a firmare il consenso in aggiunta al candidato allo studio
  • Sia il partecipante che il LAR accettano di seguire i parametri dello studio
• STRATO A BASSO RISCHIO: Il partecipante, secondo il parere dello sperimentatore curante, è in grado di ricevere iniezioni di contrasto IV:

Tutti i partecipanti allo strato a basso rischio devono avere un mezzo di contrasto orale (contrasto rettale opzionale) e una TC con contrasto allo iodio IV (A/P C+CT e torace C+CT) al basale e per tutti i tempi di follow-up clinico. I centri di imaging devono seguire le loro linee guida di routine locali per la determinazione dell'idoneità del paziente all'iniezione di contrasto EV e le appropriate determinazioni della funzionalità renale di follow-up post-contrasto

Criteri di esclusione:

• STRATO AD ALTO RISCHIO: qualsiasi vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'arruolamento

  • Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo (orale). I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti
  • NOTA: durante la partecipazione allo studio non possono essere somministrati vaccini vivi.
• STRATO AD ALTO RISCHIO: il partecipante ha una malattia polmonare interstiziale nota che è sintomatica o può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco
• STRATO AD ALTO RISCHIO: precedente trattamento con un inibitore del checkpoint immunitario (anticorpo monoclonale anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4)
• STRATO AD ALTO RISCHIO: Partecipante con trapianto allogenico di midollo osseo/staminali, cellule o organi solidi
• STRATO AD ALTO RISCHIO: il partecipante sta ricevendo altri agenti sperimentali
• STRATO AD ALTO RISCHIO: storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a nivolumab o ad altri agenti utilizzati nello studio
• STRATO AD ALTO RISCHIO: Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

• STRATO AD ALTO RISCHIO: Il partecipante ha una storia di un diverso tumore maligno, a meno che non sia libero da malattia da almeno 2 anni e sia considerato dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva

  • NOTA: gli individui con i seguenti tumori sono idonei se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: carcinoma cervicale in situ, carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle e melanoma resecato in stadio I e IIA/IIB. Inoltre, sono ammessi i partecipanti al trattamento ormonale per tumori al seno/ginecologici e alla prostata senza evidenza di malattia attiva, così come i partecipanti con sarcoma di Kaposi controllato (KS) che non richiedono una terapia sistemica diretta con KS

• STRATO AD ALTO RISCHIO: gravidanza o allattamento.

  • Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché nivolumab è un agente anti-PD-1MAb con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con nivolumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con nivolumab
  • Tutti i FOCBP devono sottoporsi a un esame del sangue o uno studio delle urine entro 2 settimane prima dell'arruolamento per escludere la gravidanza
• STRATO AD ALTO RISCHIO: il partecipante non si è ripreso da eventi avversi dovuti a CRT (ovvero, ha tossicità residua> grado 1), esclusa l'alopecia
• STRATO AD ALTO RISCHIO: il partecipante ha subito un precedente intervento chirurgico potenzialmente curativo (ad es. resezione addominale-perineale) per carcinoma dell'ano
• STRATO AD ALTO RISCHIO: il partecipante sta ricevendo un'altra terapia antitumorale standard o un agente sperimentale in concomitanza con i farmaci in studio

• STRATO AD ALTO RISCHIO: il partecipante ha una malattia autoimmune nota

  • Devono essere esclusi i partecipanti con malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che può influire sulla funzione degli organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici. Questi includono ma non sono limitati a partecipanti con una storia di malattia neurologica correlata al sistema immunitario, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barre, miastenia grave; malattia autoimmune sistemica come lupus eritematoso sistemico (LES), malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e i partecipanti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi dovrebbero essere esclusi a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia. Sono ammissibili i partecipanti con vitiligine, carenze endocrine inclusa la tiroidite gestita con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici. I partecipanti con artrite reumatoide e altre artropatie, la sindrome di Sjogren e la psoriasi controllate con farmaci topici e i partecipanti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide dovrebbero essere valutati per la presenza di coinvolgimento dell'organo bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile

• STRATO AD ALTO RISCHIO: il partecipante richiede un trattamento con steroidi o altro trattamento immunosoppressivo

  • I partecipanti saranno esclusi se presentano una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 7 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Sono consentiti corticosteroidi topici o occasionali corticosteroidi per via inalatoria
• STRATO AD ALTO RISCHIO: qualsiasi intervento chirurgico deve essere stato completato >= 4 settimane prima dell'inizio del trattamento
• STRATO A BASSO RISCHIO: ha subito un precedente intervento chirurgico potenzialmente curativo (ad es. resezione addominale-perineale) per carcinoma dell'ano
• STRATO A BASSO RISCHIO: ricevere qualsiasi altra terapia antitumorale standard o agenti sperimentali in concomitanza con la terapia in studio
• STRATO A BASSO RISCHIO: malattia cardiovascolare significativa tra cui infarto del miocardio, angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio, malattia coronarica sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica o aritmia cardiaca incontrollata entro 6 mesi dall'arruolamento
• STRATO A BASSO RISCHIO: storia di precedente chemioterapia per questa neoplasia

• STRATO A BASSO RISCHIO: Donne in gravidanza e/o in allattamento

  • Gravidanza e/o allattamento w