Ny användning av probenecid för att lindra symtom på opioidabstinens

Den föreslagna kliniska prövningen kommer att ta itu med problemet med abstinens av opioid. Opioider är avgörande för smärtlindring på kort sikt, men deras fortsatta användning är förknippad med en mängd negativa effekter. Människor som lever med kronisk smärta som inleddes med opioidterapi befinner sig nu med ett stort livsavgörande problem - beroende av opioidmediciner. Abstinenssymtom på opioid är en viktig barriär för att minska eller stoppa sin opioidmedicinering. För närvarande finns det få mediciner som lindrar symtomen vid abstinens av opioid. Detta problem är en viktig del av opioidkrisen i Kanada och påverkar människor över alla demografiska och socioekonomiska status. En missuppfattning är att endast individer med opioidanvändningsstörning är mottagliga för opioidabstinens; Tvärtom kan lämplig användning av receptbelagda opioider för att hantera smärta leda till betydande symtom på opioidabstinens när den minskas eller stoppas. Patienter i Alberta som löper risk för abstinens av opioid, antingen från ordinerad användning eller felaktig användning kommer i första hand att påverkas av denna studie.

Vårt team har nyligen utforskat de bakomliggande orsakerna till abstinens av opioid och identifierat ett viktigt mål i ryggmärgen som är ansvarigt för att producera abstinenssymptom hos råttor och möss. Målet, ett protein som kallas pannexin-1 (Panx1), finns i hela kroppen, särskilt i hjärnan och ryggmärgen. Med hjälp av sofistikerade biokemiska, genetiska och farmakologiska tekniker visade forskarna hur Panx1 på immunceller är inblandad i produktionen av opioidabstinenssymptom efter upphörande av fentanyl och morfin hos opioidberoende gnagare. Utredarna dämpade sedan dessa abstinenssymptom med probenecid, ett läkemedel som i sig blockerar Panx1-aktivitet. Eftersom probenecid är ett säkert och kliniskt tillgängligt läkemedel, kan resultaten omedelbart översättas till klinisk terapi för att stödja personer som kämpar med symtomen på abstinens av opioid och ge läkare ett säkert och effektivt alternativ för att ta hand om denna population.

Probenecid utvecklades ursprungligen i början av 1950-talet som ett verktyg för att öka aktiviteten av penicillin och möjliggöra poliklinisk behandling av olika infektioner. Det ökar plasmanivåerna och halveringstiden för svaga organiska syror (penicilliner, cefalosporiner eller andra betalaktamantibiotika) genom att kompetitivt hämma deras renala tubulära sekretion. Som ett resultat blev det allmänt använt i kombination med beta-laktam antibakteriella medel. Det används fortfarande ibland i dag i kombination med cefazolin för behandling av hud- och mjukdelsinfektioner, och i kombination med cefoxitin eller doxycyklin som ett alternativ för poliklinisk behandling av bäckeninflammatorisk sjukdom.

Probenacid hämmar också på ett kompetitivt sätt aktiv reabsorption av urinsyra i nivå med den proximala hoprullade tubuli, vilket främjar utsöndring av urinsyra, och minskar därigenom serumuratkoncentrationerna.

Probenecid används också i kombination med cidofovir för att förebygga cidofovirrelaterad nefrotoxicitet när det används för att behandla cytomegalovirusretinit hos patienter med HIV. På senare tid har effekterna av probenecid på serotoninnivåer och TRPV2-kanaler lett till spekulationer om dess användbarhet vid depression, Parkinsons sjukdom och kronisk hjärtsvikt.

Läkemedlet är inte längre kommersiellt tillgängligt i Kanada utan är kommersiellt tillgängligt som 500 mg tabletter i USA som kan förvärvas genom Health Canadas Special Access Program. Probenecid kan dock framställas i Kanada genom att blanda apotek.

Studien är en enda center, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, 12-veckors klinisk prövning avsedd att studera probenecidanvändning bland vuxna deltagare som lever med kronisk smärta utan cancer som dagligen använder opioidbehandling och planerar att frivilligt minska deras dos.