Nové použití probenecidu ke zmírnění příznaků abstinenčních příznaků opioidů

Navrhovaná klinická studie se bude zabývat problémem vysazení opioidů. Opioidy jsou nezbytné pro krátkodobou úlevu od bolesti, ale jejich pokračující užívání je spojeno s řadou nežádoucích účinků. Lidé žijící s chronickou bolestí, kteří začali s opioidní terapií, se nyní potýkají s velkým problémem, který mění život – se závislostí na opioidních lécích. Abstinenční příznaky opioidů jsou klíčovou překážkou pro snížení nebo zastavení jejich opioidní medikace. V současné době existuje jen málo léků, které zmírňují abstinenční příznaky opioidů. Tento problém je hlavní součástí opiátové krize v Kanadě a má dopad na lidi napříč všemi demografickými a socioekonomickými podmínkami. Mylnou představou je, že pouze jedinci s poruchou užívání opioidů jsou náchylní k abstinenci od opiátů; naopak, vhodné užívání předepsaných opioidů ke zvládání bolesti může vést k významným příznakům abstinenčních příznaků opioidů, pokud jsou sníženy nebo zastaveny. Tato studie bude primárně ovlivňovat pacienty v Albertě, u kterých existuje riziko abstinenčních příznaků opioidů, ať už kvůli předepsanému užívání nebo nesprávnému užívání.

Náš tým nedávno prozkoumal základní příčiny abstinenčních příznaků opioidů a identifikoval důležitý cíl v míše, který je zodpovědný za vyvolání abstinenčních příznaků u potkanů ​​a myší. Cíl, protein zvaný pannexin-1 (Panx1), se nachází v celém těle, konkrétně v mozku a míše. Pomocí sofistikovaných biochemických, genetických a farmakologických technik vědci prokázali, jak se Panx1 na imunitních buňkách podílí na vzniku abstinenčních příznaků opioidů po ukončení podávání fentanylu a morfinu u hlodavců závislých na opioidech. Vyšetřovatelé pak tyto abstinenční příznaky zmírnili pomocí probenecidu, léku, který ze své podstaty blokuje aktivitu Panx1. Vzhledem k tomu, že probenecid je bezpečný a klinicky dostupný lék, zjištění by mohla být okamžitě převedena do klinické terapie na podporu lidí, kteří se potýkají s příznaky abstinenčních příznaků opioidů, a poskytnout lékařům bezpečnou a účinnou možnost péče o tuto populaci.

Probenecid byl původně vyvinut na počátku 50. let minulého století jako nástroj ke zvýšení aktivity penicilinu a umožnění ambulantní léčby různých infekcí. Zvyšuje plazmatické hladiny a poločas slabých organických kyselin (peniciliny, cefalosporiny nebo jiná beta-laktamová antibiotika) tím, že kompetitivně inhibuje jejich renální tubulární sekreci. V důsledku toho se stal široce používán v kombinaci s beta-laktamovými antibakteriálními látkami. I dnes se příležitostně používá v kombinaci s cefazolinem k léčbě infekcí kůže a měkkých tkání a v kombinaci s cefoxitinem nebo doxycyklinem jako možnost ambulantní léčby zánětlivých onemocnění pánve.

Probenacid také kompetitivně inhibuje aktivní reabsorpci kyseliny močové na úrovni proximálního stočeného tubulu, čímž podporuje vylučování kyseliny močové, a tím snižuje koncentrace urátů v séru.

Probenecid se také používá v kombinaci s cidofovirem k prevenci nefrotoxicity související s cidofovirem, pokud se používá k léčbě cytomegalovirové retinitidy u pacientů s HIV. V nedávné době vedly účinky probenecidu na hladiny serotoninu a kanály TRPV2 ke spekulacím o jeho užitečnosti při depresi, Parkinsonově chorobě a městnavém srdečním selhání.

Lék již není komerčně dostupný v Kanadě, ale je komerčně dostupný jako 500mg tablety ve Spojených státech, které lze získat prostřednictvím programu Health Canada's Special Access Program. Probenecid však může být připraven v Kanadě v lékárnách.

Studie je jednocentrová, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 12týdenní klinická studie určená ke studiu užívání probenecidu mezi dospělými účastníky žijícími s chronickou nenádorovou bolestí, kteří denně užívají opioidní léky a plánují dobrovolně snížit jejich dávka.