Nouvelle utilisation du probénécide pour soulager les symptômes du sevrage des opioïdes

L'essai clinique proposé abordera le problème du sevrage des opioïdes. Les opioïdes sont essentiels pour soulager la douleur à court terme, mais leur utilisation continue est associée à une foule d'effets indésirables. Les personnes souffrant de douleur chronique qui ont commencé une thérapie aux opioïdes se retrouvent maintenant avec un problème majeur qui change leur vie : la dépendance aux médicaments opioïdes. Les symptômes de sevrage des opioïdes sont un obstacle majeur à la diminution ou à l'arrêt de leur médication opioïde. Actuellement, il existe peu de médicaments qui atténuent les symptômes du sevrage des opioïdes. Ce problème est une partie importante de la crise des opioïdes au Canada et touche des personnes de tous les groupes démographiques et de tous les statuts socioéconomiques. Une idée fausse est que seules les personnes atteintes d'un trouble lié à l'utilisation d'opioïdes sont susceptibles de sevrage des opioïdes; au contraire, l'utilisation appropriée d'opioïdes sur ordonnance pour gérer la douleur peut entraîner des symptômes importants de sevrage des opioïdes lorsqu'elle est réduite ou arrêtée. Les patients de l'Alberta qui sont à risque de sevrage des opioïdes, soit en raison d'une utilisation prescrite ou d'une mauvaise utilisation, seront principalement touchés par cet essai.

Notre équipe a récemment exploré les causes sous-jacentes du sevrage des opioïdes et identifié une cible importante dans la moelle épinière responsable de la production de symptômes de sevrage chez les rats et les souris. La cible, une protéine appelée pannexine-1 (Panx1), est située dans tout le corps, en particulier dans le cerveau et la moelle épinière. À l'aide de techniques biochimiques, génétiques et pharmacologiques sophistiquées, les chercheurs ont démontré comment Panx1 sur les cellules immunitaires est impliqué dans la production de symptômes de sevrage des opioïdes après l'arrêt du fentanyl et de la morphine chez les rongeurs dépendants des opioïdes. Les enquêteurs ont ensuite atténué ces symptômes de sevrage en utilisant du probénécide, un médicament qui bloque intrinsèquement l'activité de Panx1. Étant donné que le probénécide est un médicament sûr et cliniquement disponible, les résultats pourraient être immédiatement traduits en thérapie clinique pour soutenir les personnes aux prises avec les symptômes de sevrage des opioïdes et fournir aux cliniciens une option sûre et efficace pour prendre soin de cette population.

Le probénécide a été initialement développé au début des années 1950 comme un outil pour améliorer l'activité de la pénicilline et permettre le traitement ambulatoire de diverses infections. Il augmente les taux plasmatiques et la demi-vie des acides organiques faibles (pénicillines, céphalosporines ou autres bêta-lactamines) en inhibant de manière compétitive leur sécrétion tubulaire rénale. En conséquence, il est devenu largement utilisé en combinaison avec des agents antibactériens bêta-lactamines. Il est encore parfois utilisé aujourd'hui en association avec la céfazoline pour le traitement des infections de la peau et des tissus mous, et en association avec la céfoxitine ou la doxycycline en option pour le traitement ambulatoire des maladies inflammatoires pelviennes.

Le probénacide inhibe également de manière compétitive la réabsorption active de l'acide urique au niveau du tubule contourné proximal favorisant l'excrétion de l'acide urique, réduisant ainsi les concentrations sériques d'urate.

Le probénécide est également utilisé en association avec le cidofovir pour la prévention de la néphrotoxicité liée au cidofovir lorsqu'il est utilisé pour traiter la rétinite à cytomégalovirus chez les patients infectés par le VIH. Plus récemment, les effets du probénécide sur les niveaux de sérotonine et les canaux TRPV2 ont conduit à des spéculations sur son utilité dans la dépression, la maladie de Parkinson et l'insuffisance cardiaque congestive.

Le médicament n'est plus disponible dans le commerce au Canada, mais il est disponible dans le commerce sous forme de comprimés de 500 mg aux États-Unis qui peuvent être acquis par l'intermédiaire du Programme d'accès spécial de Santé Canada. Le probénécide peut cependant être préparé au Canada par des pharmacies de préparation.

L'étude est un essai clinique monocentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, d'une durée de 12 semaines destiné à étudier l'utilisation du probénécide chez les participants adultes vivant avec une douleur chronique non cancéreuse utilisant quotidiennement un traitement médicamenteux opioïde et prévoyant de réduire volontairement leur dose.