Neuartige Verwendung von Probenecid zur Linderung der Symptome des Opioid-Entzugs

Die vorgeschlagene klinische Studie wird sich mit dem Problem des Opioid-Entzugs befassen. Opioide sind für die kurzfristige Schmerzlinderung unerlässlich, aber ihre fortgesetzte Anwendung ist mit einer Vielzahl von Nebenwirkungen verbunden. Menschen mit chronischen Schmerzen, die mit einer Opioidtherapie begonnen wurden, sehen sich nun mit einem großen lebensverändernden Problem konfrontiert – der Abhängigkeit von Opioidmedikamenten. Opioid-Entzugssymptome sind ein Haupthindernis für die Verringerung oder das Absetzen ihrer Opioid-Medikamente. Derzeit gibt es nur wenige Medikamente, die die Symptome des Opioid-Entzugs lindern. Dieses Problem ist ein wesentlicher Teil der Opioidkrise in Kanada und betrifft Menschen aller demografischen und sozioökonomischen Status. Ein Missverständnis ist, dass nur Personen mit einer Opioidkonsumstörung für einen Opioidentzug anfällig sind; im Gegenteil, die angemessene Anwendung von verschreibungspflichtigen Opioiden zur Schmerzbehandlung kann zu erheblichen Symptomen eines Opioid-Entzugs führen, wenn sie reduziert oder gestoppt wird. Von dieser Studie sind in erster Linie Patienten in Alberta betroffen, bei denen das Risiko eines Opioidentzugs besteht, entweder aufgrund der verschriebenen Anwendung oder des Missbrauchs.

Unser Team hat kürzlich die zugrunde liegenden Ursachen des Opioid-Entzugs untersucht und ein wichtiges Ziel im Rückenmark identifiziert, das für die Entstehung von Entzugserscheinungen bei Ratten und Mäusen verantwortlich ist. Das Ziel, ein Protein namens Pannexin-1 (Panx1), befindet sich im ganzen Körper, insbesondere im Gehirn und im Rückenmark. Unter Verwendung ausgefeilter biochemischer, genetischer und pharmakologischer Techniken demonstrierten die Forscher, wie Panx1 auf Immunzellen an der Entstehung von Opioid-Entzugserscheinungen nach Absetzen von Fentanyl und Morphin bei opioidabhängigen Nagetieren beteiligt ist. Die Forscher milderten dann diese Entzugserscheinungen mit Probenecid, einem Medikament, das die Panx1-Aktivität von Natur aus blockiert. Da Probenecid ein sicheres und klinisch verfügbares Medikament ist, könnten die Ergebnisse sofort in die klinische Therapie umgesetzt werden, um Menschen zu unterstützen, die mit den Symptomen eines Opioid-Entzugs zu kämpfen haben, und Ärzten eine sichere und wirksame Option zur Versorgung dieser Patientengruppe zu bieten.

Probenecid wurde ursprünglich in den frühen 1950er Jahren entwickelt, um die Aktivität von Penicillin zu verstärken und eine ambulante Behandlung verschiedener Infektionen zu ermöglichen. Es erhöht die Plasmaspiegel und die Halbwertszeit schwacher organischer Säuren (Penicilline, Cephalosporine oder andere Beta-Lactam-Antibiotika) durch kompetitive Hemmung ihrer renalen tubulären Sekretion. Infolgedessen wurde es häufig in Kombination mit antibakteriellen Beta-Lactam-Mitteln verwendet. Es wird auch heute noch gelegentlich in Kombination mit Cefazolin zur Behandlung von Haut- und Weichteilinfektionen sowie in Kombination mit Cefoxitin oder Doxycyclin als Option zur ambulanten Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Beckens eingesetzt.

Probenacid hemmt auch kompetitiv die aktive Reabsorption von Harnsäure auf der Ebene des proximalen gewundenen Tubulus, wodurch die Ausscheidung von Harnsäure gefördert wird, wodurch die Uratkonzentrationen im Serum reduziert werden.

Probenecid wird auch in Kombination mit Cidofovir zur Prävention von Cidofovir-bedingter Nephrotoxizität angewendet, wenn es zur Behandlung von Cytomegalovirus-Retinitis bei Patienten mit HIV angewendet wird. In jüngerer Zeit haben die Wirkungen von Probenecid auf den Serotoninspiegel und die TRPV2-Kanäle zu Spekulationen über seine Nützlichkeit bei Depressionen, der Parkinson-Krankheit und kongestiver Herzinsuffizienz geführt.

Das Medikament ist in Kanada nicht mehr im Handel erhältlich, ist aber in den Vereinigten Staaten als 500-mg-Tabletten im Handel erhältlich, die über das Special Access Program von Health Canada erworben werden können. Probenecid kann jedoch in Kanada durch zusammengesetzte Apotheken hergestellt werden.

Die Studie ist eine monozentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 12-wöchige klinische Studie zur Untersuchung der Verwendung von Probenecid bei erwachsenen Teilnehmern, die mit chronischen, nicht krebsbedingten Schmerzen leben, die täglich eine Opioid-Arzneimitteltherapie anwenden und planen, ihre freiwillig zu reduzieren Dosis.