Patritumab Deruxtecan (U3-1402) vid inoperabel lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer (ICARUS BREAST)

Inklusionskriterier:

• Vuxna med histologiskt bekräftad HER2-negativ, inoperabel lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som är hormonreceptorpositiv (HR+) vid tidpunkten för den första bröstcancerdiagnosen
• Deltagare med en dokumenterad röntgenprogression som inte är inopererad eller metastaserad
• Deltagarna kan ha fått antracykliner och taxaner som (neo) adjuvant behandling och måste ha fått en linje av kemoterapi för avancerad bröstcancer (ABC), men inte mer än en linje. Deltagarna måste ha ett kliniskt eller radiologiskt dokumenterat bevis på tumörprogression på eller efter cyklinberoende kinas 4/6 (CDK 4/6) hämmare i kombination med endokrin terapi. Tidigare behandlingar med PI3K-hämmare, mTOR-hämmare, AKT-hämmare och poly ADP-ribospolymeras (PARP)-hämmare är tillåtna
• Deltagarna måste ha en tumörplats som är lättillgänglig för biopsi (med undantag för benmetastaser)
• Deltagarna måste ha minst en radiologiskt mätbar lesion (olikt biopsistället)
• Deltagare måste ha en ECOG PS lika med 0 eller 1
• Deltagarna måste ha en förväntad livslängd på 12 veckor eller mer
• Deltagarna måste ha tillräcklig benmärgsreserv och organfunktion, baserat på lokala laboratoriedata inom 14 dagar före cykel 1, dag 1
• Kvinnor i reproduktion/fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening och måste gå med på att använda en mycket effektiv form av preventivmedel eller undvika samlag under studien och i minst 7 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Preventivmedel som anses vara mycket effektiva:

1. Intrauterin enhet (IUD)
2. Bilateral tubal ocklusion
3. Vasektomerad partner
4. Fullständig sexuell avhållsamhet under och efter avslutad studie och i minst 7 månader för kvinnor efter den sista dosen av studieläkemedlet

Kvinnliga deltagare får inte donera, eller hämta för eget bruk, ägg från tidpunkten för screening och under minst 7 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet

-Om man är måste deltagaren vara kirurgiskt steril, måste avstå från heterosexuellt samlag eller vara villig att använda en mycket effektiv preventivmedel vid inskrivningen och i minst 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet

Manliga deltagare får inte frysa eller donera spermier från och med screeningen och under hela studieperioden och under minst 4 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet

• Deltagaren måste förstå, underteckna och datera den skriftliga ICF innan eventuella protokollspecifika procedurer utförs. Deltagaren ska kunna och vilja följa studiebesök och förfarande enligt protokoll
• Deltagare måste vara ansluten till ett socialt trygghetssystem eller förmånstagare av detsamma

Exklusions kriterier:

• Bröstcancer mottaglig för resektion eller strålbehandling med kurativ avsikt
• Någon historia av interstitiell lungsjukdom (ILD), faktisk ILD eller en misstanke om en ILD

• Kliniskt allvarlig pulmonell kompromiss (baserat på utredarens bedömning) till följd av interkurrenta lungsjukdomar inklusive, men inte begränsat till:

  1. Någon underliggande lungsjukdom
  2. Alla autoimmuna, bindvävs- eller inflammatoriska störningar med lungpåverkan
  3. ELLER tidigare pneumonektomi
• Användning av kroniska systemiska kortikosteroider i en dos som är högre än 10 mg prednison eller motsvarande eller någon form av immunsuppressiv terapi före cykel 1 dag 1. Deltagare som behöver använda luftrörsvidgande medel, inhalationssteroider eller lokala steroidinjektioner kan inkluderas i studien
• Bevis på någon leptomeningeal sjukdom
• Bevis på hornhinnesjukdom
• Alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemsjukdomar inklusive aktiva blödningsdiateser, aktiv infektion, psykiatrisk sjukdom/sociala situationer, geografiska faktorer, missbruk eller andra faktorer som enligt utredarens åsikt gör det oönskat för deltagaren att delta i studien eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet
• Bevis på kliniskt aktiv ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser definierade som obehandlade och symtomatiska, eller som kräver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva medel för att kontrollera associerade symtom

• Otillräcklig tvättperiod före cykel 1 Dag 1, definierad som:

  1. Strålbehandling av hela hjärnan inom 14 dagar före behandling eller stereotaktisk strålbehandling av hjärnan, inom 7 dagar före behandling
  2. Eventuell cytotoxisk kemoterapi, prövningsmedel eller andra anticancerläkemedel från en tidigare cancerbehandlingsregim eller klinisk studie, inom 14 dagar före behandling eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre
  3. Behandling med immunkontrollpunktshämmare, inom 21 dagar före behandling
  4. Endokrin behandling inom 21 dagar efter behandling
  5. Större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst) inom 28 dagar efter behandling
  6. Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 28 dagar eller palliativ strålbehandling inom 14 dagar efter behandling
  7. Klorokin eller hydroxiklorokin inom 14 dagar före behandling
  8. Levande virusvaccination, inom 28 dagar före behandling
• Tidigare behandling med en anti-HER3-antikropp och/eller ADC som innehåller ett exatekanderivat som är en topoisomeras I-hämmare
• Deltagare med ett betyg som är lika med eller mer än 2 olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi (annat än alopeci)
• En historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner mot antingen läkemedelssubstanserna eller inaktiva ingredienser i U3-1402, eller mot andra monoklonala antikroppar
• Alla tecken på primär malignitet förutom lokalt avancerad eller metastaserad lungcancer inom tre år före cykel 1 dag 1, förutom adekvat resekerad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ sjukdom eller andra solida tumörer kurativt behandlade

• Okontrollerad eller signifikant kardiovaskulär sjukdom före cykel 1 dag:

  1. Korrigerat QT-intervall högre än 470 ms för kvinnor och 450 ms för män enligt Fridericias formel (QTcF) och bedömt baserat på tredubbla EKG:n med cirka 1 minuts mellanrum
  2. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) mindre än 50 % av antingen ECHO eller hjärt-MRI eller multigated acquisition scan (MUGA)
  3. Vilande systoliskt blodtryck högre än 140 mmHg eller diastoliskt blodtryck högre än 90 mmHg

  e. Hjärtinfarkt inom sex månader f. NYHA klass 2 till 4 inom 28 dagar före behandling g. Okontrollerad angina pectoris inom sex månader. h. Hjärtarytmi som kräver antiarytmisk behandling

• Aktiv hepatit B- och/eller hepatit C-infektion, såsom de med serologiska tecken på virusinfektion inom 28 dagar efter cykel 1, dag 1.

  1. Hepatit ytantigen (HBsAg) negativ och hepatit B kärnantikropp (anti-HBc) positiv; ELLER
  2. HBsAg-positiv och HBV-DNA-virusmängd har dokumenterats vara lika med eller mindre än 2 000 IE/ml i frånvaro av antiviral terapi och under de föregående 12 veckorna före utvärderingen av viral belastning med normala transaminaser (i frånvaro av levermetastaser) ; ELLER
  3. HBsAg-positiv och HBV-DNA-virusmängd har dokumenterats vara lika med eller mindre än 2 000 IE/ml i frånvaro av antiviral terapi och under de föregående 12 veckorna före utvärderingen av viral belastning med levermetastaser och onormala transaminaser AST/ALAT mindre än 3 ULN

Deltagare med en historia av hepatit C-infektion kommer att vara berättigade till inskrivning endast om virusmängden enligt lokala detektionsstandarder har dokumenterats vara under detektionsnivån i frånvaro av antiviral terapi under de föregående 12 veckorna (dvs. bibehållen viral respons enligt den lokala produktetiketten men inte mindre än 12 veckor, beroende på vilket som är längst)

• Känt humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv COVID-19-infektion
• Deltagare under förmyndarskap eller berövade sin frihet genom ett rättsligt eller administrativt beslut eller oförmögna att ge sitt samtycke
• Kvinnliga deltagare som är gravida eller ammar eller avser att bli gravida under studien
• Deltagande i en annan klinisk prövning som utvärderar ett experimentellt läkemedel (förutom icke-interventionell forskning)
• Bevis på kliniskt aktiv ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser, definierade som obehandlade och symtomatiska, eller som kräver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva medel för att kontrollera associerade symtom. Deltagare med kliniskt inaktiva eller behandlade hjärnmetastaser som är asymtomatiska (dvs utan neurologiska tecken eller symtom och inte kräver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva medel) kan inkluderas i studien. Deltagarna måste ha en stabil neurologisk status i minst 2 veckor före cykel 1 Dag 1

• Otillräcklig tvättperiod före cykel 1 Dag 1, definierad som:

  1. Strålbehandling av hela hjärnan inom 14 dagar före behandling eller stereotaktisk strålbehandling av hjärnan, inom 7 dagar före behandling
  2. Eventuell cytotoxisk kemoterapi, prövningsmedel eller andra anticancerläkemedel från en tidigare cancerbehandlingsregim eller klinisk studie, inom 14 dagar före behandling eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre
  3. Behandling med immunkontrollpunktshämmare, inom 21 dagar före behandling
  4. Endokrin behandling inom 21 dagar före behandling
  5. Större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst), inom 28 dagar före behandling
  6. Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält, inom 28 dagar före behandling eller palliativ strålbehandling inom 14 dagar före behandling
  7. Klorokin eller hydroxiklorokin inom 14 dagar före behandling.
  8. Levande virusvaccination, inom 28 dagar före behandling
• Tidigare behandling med en anti-HER3-antikropp och/eller ADC som innehåller ett exatekanderivat som är en topoisomeras I-hämmare (t.ex. trastuzumab deruxtecan).
• Deltagare med grad ≤2 olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi (annan än alopeci), enligt definitionen av NCI-CTCAE version 5.0
• Deltagare med känd överkänslighet mot antingen läkemedelssubstanserna eller inaktiva ingredienser i läkemedelsprodukten Deltagare med en historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar Deltagaren har någon primär malignitet förutom lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer inom 3 år före cykel 1 dag 1, förutom adekvat resekerad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ sjukdom eller andra solida tumörer kurativt behandlade

• Okontrollerad eller signifikant kardiovaskulär sjukdom före cykel 1 dag 1, inklusive:

  1. Korrigerat QT-intervall högre än 470 ms för kvinnor och 450 ms för män enligt Fridericias formel (QTcF) och bedömt baserat på tredubbla EKG:n med cirka 1 minuts mellanrum
  2. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) mindre än 50 % av antingen ECHO eller hjärt-MRT
  3. Vilande systoliskt blodtryck högre än 140 mmHg eller diastoliskt blodtryck högre än 90 mmHg
  4. Hjärtinfarkt inom sex månader
  5. NYHA klasser 2 till 4 inom 28 dagar före behandling
  6. Okontrollerad angina pectoris inom sex månader.
  7. Hjärtarytmi som kräver antiarytmisk behandling

• Deltagare med tidigare eller löst hepatit B-virus (HBV) infektion är berättigade om:

  1. Hepatit ytantigen (HBsAg) negativ och hepatit B kärnantikropp (anti-HBc) positiv; ELLER
  2. HBsAg-positiv och HBV-DNA-virusmängd har dokumenterats vara lika med eller mindre än 2 000 IE/ml i frånvaro av antiviral terapi och under de föregående 12 veckorna före utvärderingen av viral belastning med normala transaminaser (i frånvaro av levermetastaser) ; ELLER
  3. HBsAg-positiv och HBV-DNA-virusmängd har dokumenterats vara lika med eller mindre än 2 000 IE/ml i frånvaro av antiviral terapi och under de föregående 12 veckorna före utvärderingen av viral belastning med levermetastaser och onormala transaminaser AST/ALAT mindre än 3 ULN

Deltagare med en historia av hepatit C-infektion kommer att vara berättigade till inskrivning endast om virusmängden enligt lokala detektionsstandarder har dokumenterats vara under detektionsnivån i frånvaro av antiviral terapi under de föregående 12 veckorna (dvs. bibehållen viral respons enligt den lokala produktetiketten men inte mindre än 12 veckor, beroende på vilket som är längst)

• Kvinnlig deltagare som är gravid eller ammar eller avser att bli gravid under studien
• Deltagare med humant immunbristvirus (HIV)
• Deltagare med något psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollets procedurer och uppföljningsschema. Deltagare under förmyndarskap eller berövade sin frihet genom ett rättsligt eller administrativt beslut eller oförmögna att ge sitt samtycke.
• Deltagande i en annan klinisk prövning som utvärderar ett experimentellt läkemedel (förutom icke-interventionell forskning