Patritumab Deruxtecan (U3-1402) en cáncer de mama metastásico o localmente avanzado irresecable (ICARUS BREAST)

Criterios de inclusión:

• Adultos con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado irresecable, HER2 negativo confirmado histológicamente y con receptor hormonal positivo (HR+) en el momento del primer diagnóstico de cáncer de mama
• Participantes con una progresión radiológica no resecable o metastásica documentada
• Los participantes pueden haber recibido antraciclinas y taxanos como tratamiento (neo) adyuvante y deben haber recibido una línea de quimioterapia para el cáncer de mama avanzado (ABC), pero no más de una línea. Los participantes deben tener evidencia clínica o radiológicamente documentada de progresión del tumor durante o después del inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK 4/6) combinado con terapia endocrina. Se permiten tratamientos previos con inhibidores de PI3K, inhibidores de mTOR, inhibidores de AKT e inhibidores de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP).
• Los participantes deben tener un sitio del tumor de fácil acceso para la biopsia (con excepción de la metástasis ósea)
• Los participantes deben tener al menos una lesión medible radiológicamente (diferente del sitio de la biopsia)
• Los participantes deben tener un ECOG PS igual a 0 o 1
• Los participantes deben tener una esperanza de vida de 12 semanas o más.
• Los participantes deben tener una reserva adecuada de médula ósea y función orgánica, según los datos del laboratorio local dentro de los 14 días anteriores al Ciclo 1, Día 1
• Las mujeres en edad fértil/reproductiva deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección y deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz o evitar las relaciones sexuales durante el estudio y durante al menos 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

Métodos anticonceptivos considerados altamente efectivos:

1. Dispositivo intrauterino (DIU)
2. Oclusión tubárica bilateral
3. pareja vasectomizada
4. Abstinencia sexual completa durante y después de la finalización del estudio y durante al menos 7 meses para las mujeres después de la última dosis del fármaco del estudio.

Las participantes femeninas no deben donar ni recuperar óvulos para su propio uso desde el momento de la selección y durante al menos 7 meses después de la administración final del fármaco del estudio.

-Si es hombre, el participante debe ser esterilizado quirúrgicamente, debe abstenerse de tener relaciones heterosexuales o debe estar dispuesto a usar un método anticonceptivo altamente efectivo al momento de la inscripción y durante al menos 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

Los participantes masculinos no deben congelar ni donar esperma a partir de la selección y durante todo el período del estudio, y durante al menos 4 meses después de la administración final del fármaco del estudio.

• El participante debe comprender, firmar y fechar el ICF escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo. El participante debe poder y estar dispuesto a cumplir con las visitas del estudio y el procedimiento según el protocolo.
• El participante debe estar afiliado a un sistema de seguridad social o ser beneficiario del mismo

Criterio de exclusión:

• Cáncer de mama susceptible de resección o radioterapia con intención curativa
• Cualquier antecedente de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), EPI real o sospecha de una EPI

• Compromiso pulmonar clínicamente grave (basado en la evaluación del investigador) como resultado de enfermedades pulmonares intercurrentes que incluyen, pero no se limitan a:

  1. Cualquier trastorno pulmonar subyacente
  2. Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conjuntivo o inflamatorio con afectación pulmonar
  3. O neumonectomía previa
• El uso crónico de corticosteroides sistémicos a una dosis superior a 10 mg de prednisona o equivalente o cualquier forma de terapia inmunosupresora antes del Día 1 del Ciclo 1. Los participantes que requieran el uso de broncodilatadores, esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides pueden ser incluidos en el estudio.
• Evidencia de cualquier enfermedad leptomeníngea.
• Evidencia de enfermedad de la córnea
• Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la diátesis hemorrágica activa, infección activa, enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales, factores geográficos, abuso de sustancias u otros factores que, en opinión del investigador, hacen que no sea deseable que el participante participe en el estudio o que poner en peligro el cumplimiento del protocolo
• Evidencia de compresión de la médula espinal clínicamente activa o metástasis cerebrales definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieren terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados

• Período de lavado inadecuado antes del Día 1 del Ciclo 1, definido como:

  1. Radioterapia cerebral total dentro de los 14 días anteriores al tratamiento o radioterapia estereotáctica cerebral, dentro de los 7 días previos al tratamiento
  2. Cualquier quimioterapia citotóxica, agentes en investigación u otros medicamentos contra el cáncer de un régimen de tratamiento contra el cáncer o estudio clínico anterior, dentro de los 14 días anteriores al tratamiento o 5 vidas medias, lo que sea más largo
  3. Terapia con inhibidores del punto de control inmunitario, dentro de los 21 días anteriores al tratamiento
  4. Terapia endocrina dentro de los 21 días de tratamiento
  5. Cirugía mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular) dentro de los 28 días de tratamiento
  6. Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de los 28 días o radioterapia paliativa dentro de los 14 días posteriores al tratamiento
  7. Cloroquina o hidroxicloroquina dentro de los 14 días anteriores al tratamiento
  8. Vacunación de virus vivo, dentro de los 28 días previos al tratamiento
• Tratamiento previo con un anticuerpo anti-HER3 y/o ADC que contiene un derivado de exatecán que es un inhibidor de la topoisomerasa I
• Participantes con un grado igual o superior a 2 toxicidades no resueltas de la terapia anticancerígena anterior (aparte de la alopecia)
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a los principios activos o a los ingredientes inactivos de U3-1402, o a otros anticuerpos monoclonales
• Cualquier evidencia de malignidad primaria que no sea cáncer de pulmón localmente avanzado o metastásico dentro de los tres años anteriores al Día 1 del Ciclo 1, excepto cáncer de piel no melanoma resecado adecuadamente, enfermedad in situ tratada curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente

• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa antes del Ciclo 1 Día:

  1. Intervalo QT corregido superior a 470 ms para mujeres y 450 ms para hombres según la fórmula de Fridericia (QTcF) y evaluado en base a ECG triplicados, con aproximadamente 1 minuto de diferencia
  2. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 50 % mediante ECHO o MRI cardiaca o exploración de adquisición multigated (MUGA)
  3. Presión arterial sistólica en reposo superior a 140 mmHg o presión arterial diastólica superior a 90 mmHg

  mi. Infarto de miocardio dentro de los seis meses f. NYHA Clases 2 a 4 dentro de los 28 días antes del tratamiento g. Angina de pecho no controlada dentro de los seis meses. H. Arritmia cardíaca que requiere tratamiento antiarrítmico

• Infección activa por hepatitis B y/o hepatitis C, como aquellos con evidencia serológica de infección viral dentro de los 28 días del Ciclo 1, Día 1.

  1. Antígeno de superficie de hepatitis (HBsAg) negativo y anticuerpo central de hepatitis B (anti-HBc) positivo; O
  2. HBsAg positivo y la carga viral de ADN del VHB está documentada como igual o inferior a 2000 UI/mL en ausencia de terapia antiviral y durante las 12 semanas previas a la evaluación de la carga viral con transaminasas normales (en ausencia de metástasis hepática) ; O
  3. HBsAg positivo y la carga viral de ADN del VHB está documentada como igual o inferior a 2000 UI/mL en ausencia de terapia antiviral y durante las 12 semanas previas a la evaluación de la carga viral con metástasis hepática y transaminasas anormales AST/ALT inferiores a 3 ULN

Los participantes con antecedentes de infección por hepatitis C serán elegibles para la inscripción solo si se documenta que la carga viral de acuerdo con los estándares locales de detección está por debajo del nivel de detección en ausencia de terapia antiviral durante las 12 semanas anteriores (es decir, respuesta viral sostenida de acuerdo con la etiqueta del producto local, pero no menos de 12 semanas, lo que sea más largo)

• Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o infección activa por COVID-19
• Participantes bajo tutela o privados de su libertad por decisión judicial o administrativa o incapaces de dar su consentimiento
• Mujeres participantes que están embarazadas o amamantando o tienen la intención de quedar embarazadas durante el estudio
• Participación en otro ensayo clínico que evalúe un fármaco experimental (excepto investigación no intervencionista)
• Evidencia de compresión de la médula espinal clínicamente activa o metástasis cerebrales, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieren terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Los participantes con metástasis cerebrales clínicamente inactivas o tratadas que son asintomáticos (es decir, sin signos o síntomas neurológicos y que no requieren tratamiento con corticosteroides o anticonvulsivos) pueden incluirse en el estudio. Los participantes deben tener un estado neurológico estable durante al menos 2 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1

• Período de lavado inadecuado antes del Día 1 del Ciclo 1, definido como:

  1. Radioterapia cerebral total dentro de los 14 días anteriores al tratamiento o radioterapia estereotáctica cerebral, dentro de los 7 días previos al tratamiento
  2. Cualquier quimioterapia citotóxica, agentes en investigación u otros medicamentos contra el cáncer de un régimen de tratamiento contra el cáncer o estudio clínico anterior, dentro de los 14 días anteriores al tratamiento o 5 vidas medias, lo que sea más largo
  3. Terapia con inhibidores del punto de control inmunitario, dentro de los 21 días anteriores al tratamiento
  4. Terapia endocrina dentro de los 21 días antes del tratamiento
  5. Cirugía mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular), dentro de los 28 días antes del tratamiento
  6. Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación, dentro de los 28 días anteriores al tratamiento o radioterapia paliativa dentro de los 14 días anteriores al tratamiento
  7. Cloroquina o hidroxicloroquina dentro de los 14 días anteriores al tratamiento.
  8. Vacunación de virus vivo, dentro de los 28 días previos al tratamiento
• Tratamiento previo con un anticuerpo anti-HER3 y/o ADC que contiene un derivado de exatecán que es un inhibidor de la topoisomerasa I (p. ej., trastuzumab deruxtecán).
• Participantes con toxicidades no resueltas de grado ≤2 de la terapia anticancerígena anterior (aparte de la alopecia), según la definición de NCI-CTCAE versión 5.0
• Participante con hipersensibilidad conocida a las sustancias farmacológicas o a los ingredientes inactivos del producto farmacológico Participante con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales La participante tiene cualquier cáncer primario que no sea cáncer de mama metastásico o localmente avanzado en los 3 años anteriores al Día del Ciclo 1 1, excepto cáncer de piel no melanoma resecado adecuadamente, enfermedad in situ tratada curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente

• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa antes del Día 1 del Ciclo 1, que incluye:

  1. Intervalo QT corregido superior a 470 ms para mujeres y 450 ms para hombres según la fórmula de Fridericia (QTcF) y evaluado en base a ECG triplicados, con aproximadamente 1 minuto de diferencia
  2. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) inferior al 50% por ECHO o resonancia magnética cardíaca
  3. Presión arterial sistólica en reposo superior a 140 mmHg o presión arterial diastólica superior a 90 mmHg
  4. Infarto de miocardio dentro de los seis meses.
  5. NYHA Clases 2 a 4 dentro de los 28 días antes del tratamiento
  6. Angina de pecho no controlada dentro de los seis meses.
  7. Arritmia cardíaca que requiere tratamiento antiarrítmico

• Los participantes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) pasada o resuelta son elegibles si:

  1. Antígeno de superficie de hepatitis (HBsAg) negativo y anticuerpo central de hepatitis B (anti-HBc) positivo; O
  2. HBsAg positivo y la carga viral de ADN del VHB está documentada como igual o inferior a 2000 UI/mL en ausencia de terapia antiviral y durante las 12 semanas previas a la evaluación de la carga viral con transaminasas normales (en ausencia de metástasis hepática) ; O
  3. HBsAg positivo y la carga viral de ADN del VHB está documentada como igual o inferior a 2000 UI/mL en ausencia de terapia antiviral y durante las 12 semanas previas a la evaluación de la carga viral con metástasis hepática y transaminasas anormales AST/ALT inferiores a 3 ULN

Los participantes con antecedentes de infección por hepatitis C serán elegibles para la inscripción solo si se documenta que la carga viral de acuerdo con los estándares locales de detección está por debajo del nivel de detección en ausencia de terapia antiviral durante las 12 semanas anteriores (es decir, respuesta viral sostenida de acuerdo con la etiqueta del producto local, pero no menos de 12 semanas, lo que sea más largo)

• Participante femenina que está embarazada o amamantando o tiene la intención de quedar embarazada durante el estudio
• Participantes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Participantes con cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento de los procedimientos del protocolo de estudio y calendario de seguimiento. Participantes bajo tutela o privados de libertad por decisión judicial o administrativa o incapaces de dar su consentimiento.
• Participación en otro ensayo clínico que evalúe un fármaco experimental (excepto investigación no intervencionista)