Patritumab Deruxtecan (U3-1402) bei inoperablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (ICARUS BREAST)

Einschlusskriterien:

• Erwachsene mit histologisch bestätigtem HER2-negativem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, der zum Zeitpunkt der ersten Brustkrebsdiagnose hormonrezeptorpositiv (HR+) war
• Teilnehmer mit einer dokumentierten radiologisch inoperablen oder metastasierten Progression
• Die Teilnehmerinnen haben möglicherweise Anthrazykline und Taxane als (neo)adjuvante Behandlung erhalten und müssen eine Chemotherapielinie gegen fortgeschrittenen Brustkrebs (ABC) erhalten haben, jedoch nicht mehr als eine. Die Teilnehmer müssen über einen klinisch oder radiologisch dokumentierten Nachweis einer Tumorprogression unter oder nach einem Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinase 4/6 (CDK 4/6) in Kombination mit einer endokrinen Therapie verfügen. Vorherige Behandlungen mit PI3K-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren, AKT-Inhibitoren und Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitoren sind zulässig
• Die Teilnehmer müssen über eine Tumorstelle verfügen, die für eine Biopsie leicht zugänglich ist (mit Ausnahme von Knochenmetastasen).
• Die Teilnehmer müssen mindestens eine radiologisch messbare Läsion haben (anders als die Biopsiestelle).
• Teilnehmer müssen einen ECOG PS von 0 oder 1 haben
• Die Teilnehmer müssen eine Lebenserwartung von 12 Wochen oder mehr haben
• Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Knochenmarkreserve und Organfunktion verfügen, basierend auf lokalen Labordaten innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1
• Frauen im fortpflanzungsfähigen/gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben und einer hochwirksamen Form der Empfängnisverhütung zustimmen oder Geschlechtsverkehr während der Studie und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments vermeiden.

Als hochwirksam gelten Verhütungsmethoden:

1. Intrauterinpessar (IUP)
2. Beidseitiger Tubenverschluss
3. Vasektomierter Partner
4. Vollständige sexuelle Abstinenz während und nach Abschluss der Studie und für mindestens 7 Monate bei Frauen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments

Weibliche Teilnehmer dürfen ab dem Zeitpunkt des Screenings und für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen

-Wenn der Teilnehmer männlich ist, muss er chirurgisch steril sein, heterosexuellen Geschlechtsverkehr unterlassen oder bereit sein, bei der Einschreibung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden

Männliche Teilnehmer dürfen ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 4 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma einfrieren oder spenden

• Der Teilnehmer muss die schriftliche ICF verstehen, unterzeichnen und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden. Der Teilnehmer sollte in der Lage und bereit sein, die Studienbesuche und das Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten
• Der Teilnehmer muss einem Sozialversicherungssystem angeschlossen sein oder Begünstigter desselben sein

Ausschlusskriterien:

• Brustkrebs, der für eine Resektion oder Strahlentherapie mit heilender Absicht geeignet ist
• Jegliche Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), einer tatsächlichen ILD oder ein Verdacht auf eine ILD

• Klinisch schwere pulmonale Beeinträchtigung (basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes), die aus interkurrenten Lungenerkrankungen resultiert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Jede zugrunde liegende Lungenerkrankung
  2. Jede Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündliche Erkrankung mit Lungenbeteiligung
  3. ODER vorherige Pneumonektomie
• Die Verwendung von chronischen systemischen Kortikosteroiden in einer Dosis von mehr als 10 mg Prednison oder einem Äquivalent oder einer anderen Form einer immunsuppressiven Therapie vor Zyklus 1, Tag 1. Teilnehmer, die die Verwendung von Bronchodilatatoren, inhalativen Steroiden oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, können in die Studie einbezogen werden
• Hinweise auf eine leptomeningeale Erkrankung
• Hinweise auf eine Hornhauterkrankung
• Alle Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich aktiver Blutungsdiathesen, aktiver Infektionen, psychiatrischer Erkrankungen/sozialer Situationen, geografischer Faktoren, Drogenmissbrauch oder anderer Faktoren, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme des Teilnehmers an der Studie unerwünscht machen oder dies tun würden die Einhaltung des Protokolls gefährden
• Hinweise auf klinisch aktive Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen, die unbehandelt und symptomatisch sind oder eine Therapie mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva zur Kontrolle der damit verbundenen Symptome erfordern

• Unzureichende Auswaschphase vor Zyklus 1, Tag 1, definiert als:

  1. Ganzhirn-Bestrahlungstherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung oder stereotaktische Gehirn-Bestrahlungstherapie innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung
  2. Jegliche zytotoxische Chemotherapie, Prüfpräparate oder andere Krebsmedikamente aus einer früheren Krebsbehandlung oder klinischen Studie, innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
  3. Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie innerhalb von 21 Tagen vor der Behandlung
  4. Endokrine Therapie innerhalb von 21 Tagen nach der Behandlung
  5. Größere Operation (ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 28 Tagen nach der Behandlung
  6. Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 28 Tagen oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen nach der Behandlung
  7. Chloroquin oder Hydroxychloroquin innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung
  8. Lebendvirusimpfung innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-HER3-Antikörper und/oder ADC, das ein Exatecan-Derivat enthält, das ein Topoisomerase-I-Inhibitor ist
• Teilnehmer mit einem Grad von mindestens zwei ungelösten Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie (außer Alopezie)
• Eine Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen gegen die Arzneimittelsubstanzen oder inaktiven Bestandteile von U3-1402 oder gegen andere monoklonale Antikörper
• Alle Anzeichen einer primären Malignität außer lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Lungenkrebs innerhalb von drei Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme von ausreichend reseziertem nicht-melanozytärem Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Erkrankung oder anderen kurativ behandelten soliden Tumoren

• Unkontrollierte oder schwerwiegende Herz-Kreislauf-Erkrankung vor Zyklus 1 Tag:

  1. Korrigiertes QT-Intervall von mehr als 470 ms für Frauen und 450 ms für Männer gemäß der Formel von Fridericia (QTcF) und bewertet auf der Grundlage von dreifachen EKGs im Abstand von etwa 1 Minute
  2. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) weniger als 50 %, entweder durch ECHO oder Herz-MRT oder Multigated Acquisition Scan (MUGA)
  3. Systolischer Ruheblutdruck über 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck über 90 mmHg

  e. Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten f. NYHA-Klassen 2 bis 4 innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung g. Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von sechs Monaten. H. Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Behandlung erfordern

• Aktive Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Infektion, beispielsweise solche mit serologischem Nachweis einer Virusinfektion innerhalb von 28 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1.

  1. Hepatitis-Oberflächenantigen (HBsAg) negativ und Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc) positiv; ODER
  2. Es wird dokumentiert, dass die HBsAg-positive und HBV-DNA-Viruslast in Abwesenheit einer antiviralen Therapie und in den letzten 12 Wochen vor der Viruslastbewertung mit normalen Transaminasen (ohne Lebermetastasierung) gleich oder weniger als 2.000 IU/ml ist. ; ODER
  3. Es wird dokumentiert, dass die HBsAg-positive und HBV-DNA-Viruslast bei fehlender antiviraler Therapie und in den letzten 12 Wochen vor der Viruslastbewertung bei Lebermetastasen und abnormalen Transaminasen AST/ALT von weniger als 2.000 IU/ml beträgt 3 ULN

Teilnehmer mit einer Hepatitis-C-Infektion in der Vorgeschichte sind nur dann zur Teilnahme berechtigt, wenn die Viruslast gemäß den lokalen Nachweisstandards nachweislich unter dem Nachweisniveau liegt, das in den letzten 12 Wochen ohne antivirale Therapie nachgewiesen wurde (d. h. anhaltende Virusreaktion gemäß lokalem Produktetikett, jedoch nicht weniger als 12 Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)

• Bekanntes humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive COVID-19-Infektion
• Teilnehmer, die unter Vormundschaft stehen oder denen durch eine gerichtliche oder behördliche Entscheidung die Freiheit entzogen wurde oder die nicht in der Lage sind, ihre Einwilligung zu erteilen
• Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen oder beabsichtigen, während der Studie schwanger zu werden
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie zur Bewertung eines experimentellen Arzneimittels (außer nicht-interventionelle Forschung)
• Hinweise auf eine klinisch aktive Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen, die als unbehandelt und symptomatisch definiert sind oder eine Therapie mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva zur Kontrolle der damit verbundenen Symptome erfordern. Teilnehmer mit klinisch inaktiven oder behandelten Hirnmetastasen, die asymptomatisch sind (d. h. ohne neurologische Anzeichen oder Symptome und keine Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva benötigen), können in die Studie einbezogen werden. Die Teilnehmer müssen mindestens 2 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 einen stabilen neurologischen Status haben

• Unzureichende Auswaschphase vor Zyklus 1, Tag 1, definiert als:

  1. Ganzhirn-Bestrahlungstherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung oder stereotaktische Gehirn-Bestrahlungstherapie innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung
  2. Jegliche zytotoxische Chemotherapie, Prüfpräparate oder andere Krebsmedikamente aus einer früheren Krebsbehandlung oder klinischen Studie, innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
  3. Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie innerhalb von 21 Tagen vor der Behandlung
  4. Endokrine Therapie innerhalb von 21 Tagen vor der Behandlung
  5. Größere Operation (ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung
  6. Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung
  7. Chloroquin oder Hydroxychloroquin innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung.
  8. Lebendvirusimpfung innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-HER3-Antikörper und/oder ADC, das ein Exatecan-Derivat enthält, das ein Topoisomerase-I-Inhibitor ist (z. B. Trastuzumab-Deruxtecan).
• Teilnehmer mit ungelösten Toxizitäten Grad ≤2 aus einer früheren Krebstherapie (außer Alopezie), gemäß NCI-CTCAE Version 5.0
• Teilnehmerin mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder inaktiven Inhaltsstoffe des Arzneimittels. Teilnehmerin mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte. Die Teilnehmerin hat innerhalb der letzten 3 Jahre vor Zyklus 1 Tag eine andere primäre bösartige Erkrankung als lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs 1, mit Ausnahme von ausreichend reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Erkrankung oder anderen kurativ behandelten soliden Tumoren

• Unkontrollierte oder schwerwiegende Herz-Kreislauf-Erkrankungen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich:

  1. Korrigiertes QT-Intervall von mehr als 470 ms für Frauen und 450 ms für Männer gemäß der Formel von Fridericia (QTcF) und bewertet auf der Grundlage von dreifachen EKGs im Abstand von etwa 1 Minute
  2. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) beträgt laut ECHO oder Herz-MRT weniger als 50 %
  3. Systolischer Ruheblutdruck über 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck über 90 mmHg
  4. Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten
  5. NYHA-Klassen 2 bis 4 innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung
  6. Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von sechs Monaten.
  7. Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Behandlung erfordern

• Teilnehmer mit einer früheren oder abgeklungenen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion sind teilnahmeberechtigt, wenn:

  1. Hepatitis-Oberflächenantigen (HBsAg) negativ und Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc) positiv; ODER
  2. Es wird dokumentiert, dass die HBsAg-positive und HBV-DNA-Viruslast in Abwesenheit einer antiviralen Therapie und in den letzten 12 Wochen vor der Viruslastbewertung mit normalen Transaminasen (ohne Lebermetastasierung) gleich oder weniger als 2.000 IU/ml ist. ; ODER
  3. Es wird dokumentiert, dass die HBsAg-positive und HBV-DNA-Viruslast bei fehlender antiviraler Therapie und in den letzten 12 Wochen vor der Viruslastbewertung bei Lebermetastasen und abnormalen Transaminasen AST/ALT von weniger als 2.000 IU/ml beträgt 3 ULN

Teilnehmer mit einer Hepatitis-C-Infektion in der Vorgeschichte sind nur dann zur Teilnahme berechtigt, wenn die Viruslast gemäß den lokalen Nachweisstandards nachweislich unter dem Nachweisniveau liegt, das in den letzten 12 Wochen ohne antivirale Therapie nachgewiesen wurde (d. h. anhaltende Virusreaktion gemäß lokalem Produktetikett, jedoch nicht weniger als 12 Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)

• Weibliche Teilnehmerin, die schwanger ist oder stillt oder während der Studie schwanger werden möchte
• Teilnehmer mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV)
• Teilnehmer mit einer psychischen, familiären, soziologischen oder geografischen Erkrankung, die möglicherweise die Einhaltung der Studienprotokollverfahren und des Nachsorgeplans behindert. Teilnehmer, die unter Vormundschaft stehen oder denen durch eine richterliche oder behördliche Entscheidung die Freiheit entzogen wurde oder die nicht in der Lage sind, ihre Einwilligung zu erteilen.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie zur Bewertung eines experimentellen Arzneimittels (ausgenommen nicht-interventionelle Forschung).