Патритумаб Дерукстекан (U3-1402) при нерезектабельном местно-распространенном или метастатическом раке молочной железы (ICARUS BREAST)

Критерии включения:

• Взрослые с гистологически подтвержденным HER2-отрицательным, нерезектабельным местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы, положительным по гормональным рецепторам (HR+) на момент постановки первого диагноза рака молочной железы.
• Участники с подтвержденным радиологическим нерезектабельным или метастатическим прогрессированием
• Участники, возможно, получали антрациклины и таксаны в качестве (нео) адъювантной терапии и должны были пройти одну линию химиотерапии для распространенного рака молочной железы (ABC), но не более одной линии. Участники должны иметь клинически или рентгенологически подтвержденные доказательства прогрессирования опухоли на фоне или после применения ингибитора циклинзависимой киназы 4/6 (CDK 4/6) в сочетании с эндокринной терапией. Допускается предшествующее лечение ингибиторами PI3K, ингибиторами mTOR, ингибиторами AKT и ингибиторами поли-АДФ-рибозо-полимеразы (PARP).
• Участники должны иметь участок опухоли, легко доступный для биопсии (за исключением метастазов в кости).
• Участники должны иметь по крайней мере одно радиологически измеримое поражение (отличное от места биопсии)
• Участники должны иметь ECOG PS, равный 0 или 1.
• Участники должны иметь ожидаемую продолжительность жизни 12 недель или более
• Участники должны иметь достаточный запас костного мозга и функции органов, основанные на местных лабораторных данных в течение 14 дней до цикла 1, день 1.
• Женщины репродуктивного/детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге и должны дать согласие на использование высокоэффективной формы контрацепции или воздержание от половых контактов во время исследования и в течение как минимум 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Методы контрацепции считаются высокоэффективными:

1. Внутриматочная спираль (ВМС)
2. Двусторонняя трубная окклюзия
3. Вазэктомированный партнер
4. Полное половое воздержание во время и после завершения исследования и в течение не менее 7 месяцев для женщин после приема последней дозы исследуемого препарата.

Участники женского пола не должны сдавать или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента скрининга и в течение как минимум 7 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.

- Если мужчина, участник должен быть хирургически стерильным, должен воздерживаться от гетеросексуальных контактов или должен быть готов использовать высокоэффективный контроль над рождаемостью при регистрации и в течение как минимум 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Участники мужского пола не должны замораживать или сдавать сперму, начиная с скрининга и в течение всего периода исследования, а также в течение как минимум 4 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.

• Участник должен понять, подписать и поставить дату в письменной форме ICF до выполнения любых процедур, связанных с протоколом. Участник должен быть в состоянии и готов соблюдать учебные визиты и процедуры в соответствии с протоколом.
• Участник должен быть связан с системой социального обеспечения или бенефициаром того же

Критерий исключения:

• Рак молочной железы, поддающийся резекции или лучевой терапии с лечебной целью
• Любая интерстициальная болезнь легких (ИЗЛ), фактическая ИЗЛ или подозрение на ИЗЛ в анамнезе.

• Клинически тяжелая легочная недостаточность (по оценке исследователя), возникающая в результате интеркуррентных легочных заболеваний, включая, но не ограничиваясь:

  1. Любое основное легочное заболевание
  2. Любое аутоиммунное, соединительнотканное или воспалительное заболевание с поражением легких
  3. ИЛИ предшествующая пневмонэктомия
• Использование хронических системных кортикостероидов в дозе, превышающей 10 мг преднизолона или эквивалента, или любой формы иммуносупрессивной терапии до цикла 1. День 1. Участники, которым требуется использование бронходилататоров, ингаляционных стероидов или местных инъекций стероидов, могут быть включены в исследование.
• Признаки любого лептоменингеального заболевания
• Признаки заболевания роговицы
• Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая активный геморрагический диатез, активную инфекцию, психические заболевания/социальные ситуации, географические факторы, злоупотребление психоактивными веществами или другие факторы, которые, по мнению исследователя, делают участие участника в исследовании нежелательным или которые могут поставить под угрозу соблюдение протокола
• Доказательства клинически активной компрессии спинного мозга или метастазов в головной мозг, определенные как нелеченые и симптоматические, или требующие терапии кортикостероидами или противосудорожными препаратами для контроля сопутствующих симптомов.

• Недостаточный период вымывания перед циклом 1, день 1, определяемый как:

  1. Лучевая терапия всего головного мозга в течение 14 дней до лечения или стереотаксическая лучевая терапия головного мозга в течение 7 дней до лечения
  2. Любая цитотоксическая химиотерапия, исследуемые агенты или другие противораковые препараты из предыдущей схемы лечения рака или клинического исследования в течение 14 дней до лечения или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше
  3. Терапия ингибиторами контрольных точек иммунитета в течение 21 дня до лечения
  4. Эндокринная терапия в течение 21 дня лечения
  5. Крупная хирургия (за исключением установки сосудистого доступа) в течение 28 дней после лечения
  6. Лучевая терапия более чем на 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 28 дней или паллиативная лучевая терапия в течение 14 дней после лечения
  7. Хлорохин или гидроксихлорохин в течение 14 дней до лечения
  8. Вакцинация живым вирусом в течение 28 дней до лечения
• Предшествующее лечение антителом против HER3 и/или ADC, содержащим производное эксатекана, которое является ингибитором топоизомеразы I.
• Участники со степенью, равной или превышающей 2 нерешенных токсичности от предыдущей противоопухолевой терапии (кроме алопеции)
• Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности либо на лекарственные вещества, либо на неактивные ингредиенты U3-1402, либо на другие моноклональные антитела.
• Любые признаки первичного злокачественного новообразования, кроме местно-распространенного или метастатического рака легкого, в течение трех лет до 1-го дня цикла 1, за исключением адекватно резецированного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного заболевания in situ или других солидных опухолей, подвергшихся радикальному лечению.

• Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание до 1-го дня цикла:

  1. Скорректированный интервал QT превышает 470 мс у женщин и 450 мс у мужчин в соответствии с формулой Фридериции (QTcF) и оценивается на основе трех повторов ЭКГ с интервалом примерно в 1 минуту.
  2. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 50 % по данным ЭХО, МРТ сердца или многоканального сканирования (MUGA)
  3. Систолическое артериальное давление в покое выше 140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление выше 90 мм рт.ст.

  е. Инфаркт миокарда в течение шести месяцев f. классы NYHA со 2 по 4 в течение 28 дней до лечения g. Неконтролируемая стенокардия в течение полугода. час Сердечная аритмия, требующая антиаритмического лечения

• Активная инфекция гепатита В и/или гепатита С, например, с серологическими признаками вирусной инфекции в течение 28 дней после цикла 1, день 1.

  1. Поверхностный антиген гепатита (HBsAg) отрицательный, а ядерное антитело гепатита В (анти-HBc) положительный; ИЛИ
  2. Документально подтверждено, что вирусная нагрузка HBsAg-положительна и вирусная нагрузка ДНК HBV равна или меньше 2000 МЕ/мл при отсутствии противовирусной терапии и в течение предшествующих 12 недель до оценки вирусной нагрузки с нормальными трансаминазами (при отсутствии метастазов в печень) ; ИЛИ
  3. Документально подтверждено, что HBsAg-положительная вирусная нагрузка и вирусная нагрузка ДНК HBV равна или меньше 2000 МЕ/мл при отсутствии противовирусной терапии и в течение предшествующих 12 недель до оценки вирусной нагрузки с метастазами в печень и аномальными трансаминазами АСТ/АЛТ менее 3 ВГН

Участники с историей инфекции гепатита С будут иметь право на регистрацию только в том случае, если вирусная нагрузка в соответствии с местными стандартами обнаружения будет ниже уровня обнаружения при отсутствии противовирусной терапии в течение предыдущих 12 недель (т.е. устойчивый вирусный ответ согласно местной этикетке продукта, но не менее 12 недель, в зависимости от того, что дольше)

• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная инфекция COVID-19
• Участники, находящиеся под опекой или лишенные свободы по судебному или административному решению либо неспособные дать свое согласие
• Участники женского пола, которые беременны или кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования.
• Участие в другом клиническом исследовании по оценке экспериментального препарата (кроме неинтервенционных исследований)
• Доказательства клинически активной компрессии спинного мозга или метастазов в головной мозг, определяемые как нелеченые и симптоматические, или требующие терапии кортикостероидами или противосудорожными препаратами для контроля сопутствующих симптомов. В исследование могут быть включены участники с клинически неактивными или пролеченными метастазами в головной мозг, которые являются бессимптомными (т. е. без неврологических признаков или симптомов и не требуют лечения кортикостероидами или противосудорожными препаратами). Участники должны иметь стабильный неврологический статус в течение как минимум 2 недель до первого дня цикла 1.

• Недостаточный период вымывания перед циклом 1, день 1, определяемый как:

  1. Лучевая терапия всего головного мозга в течение 14 дней до лечения или стереотаксическая лучевая терапия головного мозга в течение 7 дней до лечения
  2. Любая цитотоксическая химиотерапия, исследуемые агенты или другие противораковые препараты из предыдущей схемы лечения рака или клинического исследования в течение 14 дней до лечения или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше
  3. Терапия ингибиторами контрольных точек иммунитета в течение 21 дня до лечения
  4. Эндокринная терапия в течение 21 дня до лечения
  5. Обширное хирургическое вмешательство (за исключением установки сосудистого доступа) в течение 28 дней до лечения
  6. Лучевая терапия более чем на 30% костного мозга или с широким полем облучения, в течение 28 дней до лечения или паллиативная лучевая терапия в течение 14 дней до лечения
  7. Хлорохин или гидроксихлорохин в течение 14 дней до лечения.
  8. Вакцинация живым вирусом в течение 28 дней до лечения
• Предшествующее лечение антителом против HER3 и/или ADC, содержащим производное эксатекана, которое является ингибитором топоизомеразы I (например, трастузумаб дерукстекан).
• Участники с нерешенной токсичностью ≤2 степени от предыдущей противоопухолевой терапии (кроме алопеции), как определено NCI-CTCAE версии 5.0.
• Участник с известной гиперчувствительностью либо к лекарственным веществам, либо к неактивным ингредиентам лекарственного препарата Участник с тяжелыми реакциями гиперчувствительности на другие моноклональные антитела в анамнезе Участник имеет какое-либо первичное злокачественное новообразование, кроме местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, в течение 3 лет до цикла 1 День 1, за исключением адекватно резецированного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного заболевания in situ или других радикально пролеченных солидных опухолей

• Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание до цикла 1, день 1, в том числе:

  1. Скорректированный интервал QT превышает 470 мс у женщин и 450 мс у мужчин в соответствии с формулой Фридериции (QTcF) и оценивается на основе трех повторов ЭКГ с интервалом примерно в 1 минуту.
  2. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 50% по данным ЭХО или МРТ сердца
  3. Систолическое артериальное давление в покое выше 140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление выше 90 мм рт.ст.
  4. Инфаркт миокарда в течение шести месяцев
  5. Классы NYHA со 2 по 4 в течение 28 дней до лечения
  6. Неконтролируемая стенокардия в течение полугода.
  7. Сердечная аритмия, требующая антиаритмического лечения

• Участники с перенесенной или излеченной инфекцией вируса гепатита В (ВГВ) имеют право на участие, если:

  1. Поверхностный антиген гепатита (HBsAg) отрицательный, а ядерное антитело гепатита В (анти-HBc) положительный; ИЛИ
  2. Документально подтверждено, что вирусная нагрузка HBsAg-положительна и вирусная нагрузка ДНК HBV равна или меньше 2000 МЕ/мл при отсутствии противовирусной терапии и в течение предшествующих 12 недель до оценки вирусной нагрузки с нормальными трансаминазами (при отсутствии метастазов в печень) ; ИЛИ
  3. Документально подтверждено, что HBsAg-положительная вирусная нагрузка и вирусная нагрузка ДНК HBV равна или меньше 2000 МЕ/мл при отсутствии противовирусной терапии и в течение предшествующих 12 недель до оценки вирусной нагрузки с метастазами в печень и аномальными трансаминазами АСТ/АЛТ менее 3 ВГН

Участники с историей инфекции гепатита С будут иметь право на регистрацию только в том случае, если вирусная нагрузка в соответствии с местными стандартами обнаружения будет ниже уровня обнаружения при отсутствии противовирусной терапии в течение предыдущих 12 недель (т.е. устойчивый вирусный ответ согласно местной этикетке продукта, но не менее 12 недель, в зависимости от того, что дольше)

• Участница женского пола, которая беременна или кормит грудью или намеревается забеременеть во время исследования.
• Участники с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Участники с любым психологическим, семейным, социологическим или географическим состоянием, потенциально препятствующим соблюдению процедур протокола исследования и графика последующего наблюдения. Участники, находящиеся под опекой или лишенные свободы судебным или административным решением или неспособные дать свое согласие.
• Участие в другом клиническом исследовании по оценке экспериментального препарата (за исключением неинтервенционных исследований).