Patritumab Deruxtecan (U3-1402) i uoperabel lokalt avanceret eller metastatisk brystkræft (ICARUS BREAST)

Inklusionskriterier:

• Voksne med histologisk bekræftet HER2-negativ, inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft, der er hormonreceptorpositiv (HR+) på tidspunktet for den første brystkræftdiagnose
• Deltagere med en dokumenteret radiologisk uoperabel eller metastatisk progression
• Deltagerne kan have modtaget antracykliner og taxaner som (neo) adjuverende behandling og skal have modtaget én linje kemoterapi for avanceret brystkræft (ABC), men ikke mere end én linje. Deltagerne skal have en klinisk eller radiologisk dokumenteret evidens for tumorprogression på eller efter cyclinafhængig kinase 4/6 (CDK 4/6) hæmmer kombineret med endokrin behandling. Tidligere behandlinger med PI3K-hæmmere, mTOR-hæmmere, AKT-hæmmere og poly ADP-ribosepolymerase (PARP)-hæmmere er tilladt
• Deltagerne skal have et tumorsted, der er let tilgængeligt for biopsi (med undtagelse af knoglemetastaser)
• Deltagerne skal have mindst én radiologisk målbar læsion (forskellig fra biopsistedet)
• Deltagere skal have en ECOG PS svarende til 0 eller 1
• Deltagerne skal have en forventet levetid på 12 uger eller mere
• Deltagerne skal have tilstrækkelig knoglemarvsreserve og organfunktion baseret på lokale laboratoriedata inden for 14 dage før cyklus 1, dag 1
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening og skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsform eller undgå samleje under undersøgelsen og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Præventionsmetoder, der anses for at være meget effektive:

1. Intrauterin enhed (IUD)
2. Bilateral tubal okklusion
3. Vasektomiseret partner
4. Fuldstændig seksuel afholdenhed under og efter afslutning af undersøgelsen og i mindst 7 måneder for kvinder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

Kvindelige deltagere må ikke donere eller hente æg til eget brug fra screeningstidspunktet og i mindst 7 måneder efter den endelige administration af studielægemidlet

-Hvis en mand, skal deltageren være kirurgisk steril, skal tilbageholde heteroseksuelt samleje eller være villig til at bruge en yderst effektiv prævention ved tilmelding og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

Mandlige deltagere må ikke fryse eller donere sæd fra og med screeningen og i hele undersøgelsesperioden og i mindst 4 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet

• Deltageren skal forstå, underskrive og datere den skriftlige ICF forud for enhver protokolspecifikke procedurer, der udføres. Deltageren skal være i stand til og villig til at overholde studiebesøg og procedure i henhold til protokol
• Deltageren skal være tilsluttet et socialsikringssystem eller begunstiget af samme

Ekskluderingskriterier:

• Brystkræft egnet til resektion eller strålebehandling med helbredende hensigt
• Enhver historie med interstitiel lungesygdom (ILD), faktisk ILD eller en mistanke om en ILD

• Klinisk alvorlig pulmonal kompromittering (baseret på efterforskerens vurdering) som følge af interkurrente lungesygdomme, herunder, men ikke begrænset til:

  1. Enhver underliggende lungesygdom
  2. Enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse med lungepåvirkning
  3. ELLER tidligere pneumonektomi
• Brugen af ​​kroniske systemiske kortikosteroider i en dosis over 10 mg prednison eller tilsvarende eller enhver form for immunsuppressiv terapi forud for cyklus 1 dag 1. Deltagere, der har behov for brug af bronkodilatatorer, inhalerede steroider eller lokale steroidinjektioner, kan inkluderes i undersøgelsen
• Beviser for enhver leptomeningeal sygdom
• Bevis på hornhindesygdom
• Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder aktive blødningsdiateser, aktiv infektion, psykiatrisk sygdom/sociale situationer, geografiske faktorer, stofmisbrug eller andre faktorer, som efter investigators mening gør det uønsket for deltageren at deltage i undersøgelsen, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare
• Evidens for klinisk aktiv rygmarvskompression eller hjernemetastaser defineret som ubehandlede og symptomatiske, eller som kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for at kontrollere associerede symptomer

• Utilstrækkelig udvaskningsperiode før cyklus 1 dag 1, defineret som:

  1. Helhjernestrålebehandling inden for 14 dage før behandling eller stereotaktisk hjernestrålebehandling inden for 7 dage før behandling
  2. Enhver cytotoksisk kemoterapi, forsøgsmidler eller andre anticancerlægemidler fra et tidligere kræftbehandlingsregime eller klinisk undersøgelse inden for 14 dage før behandling eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst
  3. Immun checkpoint inhibitor terapi, inden for 21 dage før behandling
  4. Endokrin behandling inden for 21 dage efter behandlingen
  5. Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) inden for 28 dage efter behandlingen
  6. Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 28 dage eller palliativ strålebehandling inden for 14 dage efter behandlingen
  7. Klorokin eller hydroxychlorokin inden for 14 dage før behandling
  8. Levende virusvaccination inden for 28 dage før behandling
• Tidligere behandling med et anti-HER3-antistof og/eller ADC indeholdende et exatecanderivat, der er en topoisomerase I-hæmmer
• Deltagere med en karakter lig med eller større end 2 uafklarede toksiciteter fra tidligere kræftbehandling (bortset fra alopeci)
• En historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for enten lægemiddelstofferne eller inaktive ingredienser i U3-1402 eller over for andre monoklonale antistoffer
• Ethvert tegn på primær malignitet bortset fra lokalt fremskreden eller metastatisk lungekræft inden for tre år før cyklus 1 dag 1, undtagen tilstrækkeligt resekeret ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ sygdom eller andre solide tumorer behandlet kurativt

• Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom før cyklus 1 dag:

  1. Korrigeret QT-interval højere end 470 ms for kvinder og 450 ms for mænd i henhold til Fridericias formel (QTcF) og vurderet baseret på tredobbelte EKG'er med ca. 1 minuts mellemrum
  2. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) mindre end 50 % ved enten ECHO eller cardiac MRI eller multigated acquisition scan (MUGA)
  3. Hvilesystolisk blodtryk højere end 140 mmHg eller diastolisk blodtryk højere end 90 mmHg

  e. Myokardieinfarkt inden for seks måneder f. NYHA Klasse 2 til 4 inden for 28 dage før behandling g. Ukontrolleret angina pectoris inden for seks måneder. h. Hjertearytmi, der kræver antiarytmisk behandling

• Aktiv hepatitis B- og/eller hepatitis C-infektion, såsom dem med serologiske tegn på virusinfektion inden for 28 dage efter cyklus 1, dag 1.

  1. Hepatitis overfladeantigen (HBsAg) negativ og hepatitis B kerne antistof (anti-HBc) positiv; ELLER
  2. HBsAg-positiv og HBV-DNA-virusbelastning er dokumenteret at være lig med eller mindre end 2.000 IE/ml i fravær af antiviral behandling og i løbet af de foregående 12 uger forud for evalueringen af ​​virusbelastningen med normale transaminaser (i fravær af levermetastaser) ; ELLER
  3. HBsAg-positiv og HBV-DNA-virusbelastning er dokumenteret at være lig med eller mindre end 2.000 IE/ml i fravær af antiviral behandling og i løbet af de foregående 12 uger forud for evalueringen af ​​virusbelastningen med levermetastaser og unormale transaminaser AST/ALAT mindre end 3 ULN

Deltagere med en historie med hepatitis C-infektion vil kun være berettiget til tilmelding, hvis virusmængden i henhold til lokale detektionsstandarder er dokumenteret at være under detektionsniveauet i fravær af antiviral behandling i løbet af de foregående 12 uger (dvs. vedvarende viral respons i henhold til det lokale produktmærke, men ikke mindre end 12 uger, alt efter hvad der er længst)

• Kendt human immundefektvirus (HIV) eller aktiv COVID-19-infektion
• Deltagere under værgemål eller berøvet sin frihed ved en retslig eller administrativ afgørelse eller ude af stand til at give sit samtykke
• Kvindelige deltagere, der er gravide eller ammer eller har til hensigt at blive gravide under undersøgelsen
• Deltagelse i et andet klinisk forsøg, der evaluerer et eksperimentelt lægemiddel (undtagen ikke-interventionel forskning)
• Bevis på klinisk aktiv rygmarvskompression eller hjernemetastaser, defineret som ubehandlet og symptomatisk, eller som kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for at kontrollere associerede symptomer. Deltagere med klinisk inaktive eller behandlede hjernemetastaser, som er asymptomatiske (dvs. uden neurologiske tegn eller symptomer og ikke kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva), kan inkluderes i undersøgelsen. Deltagerne skal have en stabil neurologisk status i mindst 2 uger før cyklus 1 dag 1

• Utilstrækkelig udvaskningsperiode før cyklus 1 dag 1, defineret som:

  1. Helhjernestrålebehandling inden for 14 dage før behandling eller stereotaktisk hjernestrålebehandling inden for 7 dage før behandling
  2. Enhver cytotoksisk kemoterapi, forsøgsmidler eller andre anticancerlægemidler fra et tidligere kræftbehandlingsregime eller klinisk undersøgelse inden for 14 dage før behandling eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst
  3. Immun checkpoint inhibitor terapi, inden for 21 dage før behandling
  4. Endokrin behandling inden for 21 dage før behandling
  5. Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) inden for 28 dage før behandling
  6. Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 28 dage før behandling eller palliativ strålebehandling inden for 14 dage før behandling
  7. Klorokin eller hydroxychlorokin inden for 14 dage før behandling.
  8. Levende virusvaccination inden for 28 dage før behandling
• Forudgående behandling med et anti-HER3-antistof og/eller ADC indeholdende et exatecanderivat, der er en topoisomerase I-hæmmer (f.eks. trastuzumab deruxtecan).
• Deltagere med grad ≤2 uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerterapi (andre end alopeci), som defineret af NCI-CTCAE version 5.0
• Deltager med kendt overfølsomhed over for enten lægemiddelstofferne eller inaktive ingredienser i lægemidlet Deltager med en historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer. 1, undtagen tilstrækkeligt reseceret ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ sygdom eller andre solide tumorer kurativt behandlet

• Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom før cyklus 1 dag 1, herunder:

  1. Korrigeret QT-interval højere end 470 ms for kvinder og 450 ms for mænd i henhold til Fridericias formel (QTcF) og vurderet baseret på tredobbelte EKG'er med ca. 1 minuts mellemrum
  2. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) mindre end 50 % ved enten EKHO eller hjerte-MR
  3. Hvilesystolisk blodtryk højere end 140 mmHg eller diastolisk blodtryk højere end 90 mmHg
  4. Myokardieinfarkt inden for seks måneder
  5. NYHA Klasser 2 til 4 inden for 28 dage før behandling
  6. Ukontrolleret angina pectoris inden for seks måneder.
  7. Hjertearytmi, der kræver antiarytmisk behandling

• Deltagere med tidligere eller løst hepatitis B-virus (HBV) infektion er kvalificerede, hvis:

  1. Hepatitis overfladeantigen (HBsAg) negativ og hepatitis B kerne antistof (anti-HBc) positiv; ELLER
  2. HBsAg-positiv og HBV-DNA-virusbelastning er dokumenteret at være lig med eller mindre end 2.000 IE/ml i fravær af antiviral behandling og i løbet af de foregående 12 uger forud for evalueringen af ​​virusbelastningen med normale transaminaser (i fravær af levermetastaser) ; ELLER
  3. HBsAg-positiv og HBV-DNA-virusbelastning er dokumenteret at være lig med eller mindre end 2.000 IE/ml i fravær af antiviral behandling og i løbet af de foregående 12 uger forud for evalueringen af ​​virusbelastningen med levermetastaser og unormale transaminaser AST/ALAT mindre end 3 ULN

Deltagere med en historie med hepatitis C-infektion vil kun være berettiget til tilmelding, hvis virusmængden i henhold til lokale detektionsstandarder er dokumenteret at være under detektionsniveauet i fravær af antiviral behandling i løbet af de foregående 12 uger (dvs. vedvarende viral respons i henhold til det lokale produktmærke, men ikke mindre end 12 uger, alt efter hvad der er længst)

• Kvindelig deltager, der er gravid eller ammer eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen
• Deltagere med human immundefektvirus (HIV)
• Deltagere med enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hindrer overholdelse af undersøgelsesprotokolprocedurerne og opfølgningsplanen. Deltagere under værgemål eller frihedsberøvet ved en retslig eller administrativ afgørelse eller ude af stand til at give sit samtykke.
• Deltagelse i et andet klinisk forsøg, der evaluerer et eksperimentelt lægemiddel (undtagen ikke-interventionel forskning