Patritumab Deruxtecan (U3-1402) nel carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico non resecabile (ICARUS BREAST)

Criterio di inclusione:

• Adulti con carcinoma mammario HER2 negativo, non resecabile, localmente avanzato o metastatico, confermato istologicamente, positivo al recettore ormonale (HR+) al momento della prima diagnosi di carcinoma mammario
• - Partecipanti con una progressione radiologica documentata non resecabile o metastatica
• I partecipanti possono aver ricevuto antracicline e taxani come (neo) trattamento adiuvante e devono aver ricevuto una linea di chemioterapia per carcinoma mammario avanzato (ABC), ma non più di una linea. I partecipanti devono avere un'evidenza clinicamente o radiologicamente documentata di progressione del tumore durante o dopo l'inibitore della chinasi 4/6 ciclina dipendente (CDK 4/6) combinato con la terapia endocrina. Sono consentiti trattamenti precedenti con inibitori PI3K, inibitori mTOR, inibitori AKT e inibitori della poli ADP ribosio polimerasi (PARP)
• I partecipanti devono avere un sito tumorale facilmente accessibile alla biopsia (ad eccezione delle metastasi ossee)
• I partecipanti devono avere almeno una lesione misurabile radiologicamente (diversa dal sito bioptico)
• I partecipanti devono avere un ECOG PS uguale a 0 o 1
• I partecipanti devono avere un'aspettativa di vita di 12 settimane o più
• I partecipanti devono disporre di un'adeguata riserva di midollo osseo e funzionalità degli organi, sulla base dei dati di laboratorio locali entro 14 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1
• Le donne in età fertile/potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace o evitare rapporti sessuali durante lo studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Metodi contraccettivi considerati altamente efficaci:

1. Dispositivo intrauterino (IUD)
2. Occlusione tubarica bilaterale
3. Partner vasectomizzato
4. Completa astinenza sessuale durante e al termine dello studio e per almeno 7 mesi per le donne dopo l'ultima dose del farmaco in studio

Le partecipanti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale ovuli dal momento dello screening e per almeno 7 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco oggetto dello studio

-Se maschio, il partecipante deve essere chirurgicamente sterile, deve trattenere i rapporti eterosessuali o deve essere disposto a utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace al momento dell'arruolamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio

I partecipanti di sesso maschile non devono congelare o donare lo sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per almeno 4 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio

• Il partecipante deve comprendere, firmare e datare l'ICF scritto prima di eseguire qualsiasi procedura specifica del protocollo. Il partecipante deve essere in grado e disposto a rispettare le visite di studio e la procedura come da protocollo
• Il partecipante deve essere iscritto ad un sistema previdenziale o beneficiario dello stesso

Criteri di esclusione:

• Cancro al seno suscettibile di resezione o radioterapia con intento curativo
• Qualsiasi storia di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD reale o sospetto di ILD

• Compromissione polmonare clinicamente grave (basata sulla valutazione dello sperimentatore) derivante da malattie polmonari intercorrenti tra cui, ma non limitate a:

  1. Qualsiasi disturbo polmonare sottostante
  2. Qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria con coinvolgimento polmonare
  3. O precedente pneumonectomia
• L'uso di corticosteroidi sistemici cronici a una dose superiore a 10 mg di prednisone o equivalente o qualsiasi forma di terapia immunosoppressiva prima del Ciclo 1 Giorno 1. I partecipanti che richiedono l'uso di broncodilatatori, steroidi per via inalatoria o iniezioni locali di steroidi possono essere inclusi nello studio
• Evidenza di qualsiasi malattia leptomeningea
• Evidenza di malattia corneale
• Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate tra cui diatesi emorragica attiva, infezione attiva, malattia psichiatrica/situazioni sociali, fattori geografici, abuso di sostanze o altri fattori che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rendano indesiderabile la partecipazione del partecipante allo studio o che compromettere il rispetto del protocollo
• Evidenza di compressione del midollo spinale clinicamente attiva o metastasi cerebrali definite come non trattate e sintomatiche o che richiedono terapia con corticosteroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati

• Periodo di washout inadeguato prima del Giorno 1 del Ciclo 1, definito come:

  1. Radioterapia dell'intero cervello entro 14 giorni prima del trattamento o radioterapia cerebrale stereotassica, entro 7 giorni prima del trattamento
  2. Qualsiasi chemioterapia citotossica, agenti sperimentali o altri farmaci antitumorali da un precedente regime di trattamento del cancro o studio clinico, entro 14 giorni prima del trattamento o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo
  3. Terapia con inibitori del checkpoint immunitario, entro 21 giorni prima del trattamento
  4. Terapia endocrina entro 21 giorni dal trattamento
  5. Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 28 giorni dal trattamento
  6. Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 28 giorni o radioterapia palliativa entro 14 giorni dal trattamento
  7. Clorochina o idrossiclorochina entro 14 giorni prima del trattamento
  8. Vaccinazione con virus vivi, entro 28 giorni prima del trattamento
• Precedente trattamento con un anticorpo anti-HER3 e/o ADC contenente un derivato exatecan che è un inibitore della topoisomerasi I
• Partecipanti con un grado uguale o superiore a 2 tossicità irrisolte dalla precedente terapia antitumorale (diversa dall'alopecia)
• Una storia di gravi reazioni di ipersensibilità alle sostanze del farmaco o agli ingredienti inattivi di U3-1402 o ad altri anticorpi monoclonali
• Qualsiasi evidenza di tumore maligno primario diverso dal carcinoma polmonare localmente avanzato o metastatico entro tre anni prima del Giorno 1 del Ciclo 1, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente resecato, della malattia in situ trattata in modo curativo o di altri tumori solidi trattati in modo curativo

• Malattie cardiovascolari non controllate o significative prima del giorno del ciclo 1:

  1. Intervallo QT corretto superiore a 470 ms per le femmine e 450 ms per i maschi secondo la formula di Fridericia (QTcF) e valutato sulla base di ECG triplicati, a distanza di circa 1 minuto
  2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 50% mediante ECHO o risonanza magnetica cardiaca o scansione di acquisizione multigated (MUGA)
  3. Pressione arteriosa sistolica a riposo superiore a 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica superiore a 90 mmHg

  e. Infarto del miocardio entro sei mesi f. Classi NYHA da 2 a 4 entro 28 giorni prima del trattamento g. Angina pectoris incontrollata entro sei mesi. H. Aritmia cardiaca che richiede trattamento antiaritmico

• Infezione attiva da epatite B e/o da epatite C, come quelle con evidenza sierologica di infezione virale entro 28 giorni dal Ciclo 1, Giorno 1.

  1. Antigene di superficie dell'epatite (HBsAg) negativo e anticorpo centrale dell'epatite B (anti-HBc) positivo; O
  2. È documentato che la carica virale HBsAg positiva e HBV DNA sia uguale o inferiore a 2.000 UI/mL in assenza di terapia antivirale e durante le 12 settimane precedenti la valutazione della carica virale con transaminasi normali (in assenza di metastasi epatiche) ; O
  3. È documentato che la carica virale HBsAg positiva e HBV DNA è uguale o inferiore a 2.000 UI/mL in assenza di terapia antivirale e durante le 12 settimane precedenti la valutazione della carica virale con metastasi epatiche e transaminasi anomale AST/ALT inferiore a 3ULN

I partecipanti con una storia di infezione da epatite C saranno idonei per l'arruolamento solo se la carica virale secondo gli standard locali di rilevamento è documentata essere inferiore al livello di rilevamento in assenza di terapia antivirale durante le 12 settimane precedenti (ovvero, risposta virale sostenuta secondo l'etichetta del prodotto locale ma non meno di 12 settimane, qualunque sia il più lungo)

• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto o infezione attiva da COVID-19
• Partecipanti sotto tutela o privati ​​della libertà per decisione giudiziaria o amministrativa o incapaci di dare il proprio consenso
• Partecipanti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o che intendono rimanere incinte durante lo studio
• Partecipazione a un altro studio clinico che valuta un farmaco sperimentale (tranne la ricerca non interventistica)
• Evidenza di compressione del midollo spinale clinicamente attiva o metastasi cerebrali, definite come non trattate e sintomatiche o che richiedono terapia con corticosteroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati. I partecipanti con metastasi cerebrali clinicamente inattive o trattate che sono asintomatici (cioè senza segni o sintomi neurologici e non richiedono trattamento con corticosteroidi o anticonvulsivanti) possono essere inclusi nello studio. I partecipanti devono avere uno stato neurologico stabile per almeno 2 settimane prima del Ciclo 1 Giorno 1

• Periodo di washout inadeguato prima del Giorno 1 del Ciclo 1, definito come:

  1. Radioterapia dell'intero cervello entro 14 giorni prima del trattamento o radioterapia cerebrale stereotassica, entro 7 giorni prima del trattamento
  2. Qualsiasi chemioterapia citotossica, agenti sperimentali o altri farmaci antitumorali da un precedente regime di trattamento del cancro o studio clinico, entro 14 giorni prima del trattamento o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo
  3. Terapia con inibitori del checkpoint immunitario, entro 21 giorni prima del trattamento
  4. Terapia endocrina entro 21 giorni prima del trattamento
  5. Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare), entro 28 giorni prima del trattamento
  6. Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni, entro 28 giorni prima del trattamento o radioterapia palliativa entro 14 giorni prima del trattamento
  7. Clorochina o idrossiclorochina entro 14 giorni prima del trattamento.
  8. Vaccinazione con virus vivi, entro 28 giorni prima del trattamento
• Precedente trattamento con un anticorpo anti-HER3 e/o ADC contenente un derivato exatecan che è un inibitore della topoisomerasi I (p. es., trastuzumab deruxtecan).
• Partecipanti con tossicità irrisolte di grado ≤2 derivanti da precedenti terapie antitumorali (diverse dall'alopecia), come definito dalla versione 5.0 dell'NCI-CTCAE
• Partecipante con ipersensibilità nota alle sostanze del farmaco o agli ingredienti inattivi nel prodotto farmaceutico Partecipante con una storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali Partecipante con qualsiasi tumore maligno primario diverso dal carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico entro 3 anni prima del giorno del ciclo 1 1, eccetto cancro della pelle non melanoma adeguatamente resecato, malattia in situ trattata curativamente o altri tumori solidi trattati curativamente

• Malattie cardiovascolari non controllate o significative prima del Giorno 1 del Ciclo 1, tra cui:

  1. Intervallo QT corretto superiore a 470 ms per le femmine e 450 ms per i maschi secondo la formula di Fridericia (QTcF) e valutato sulla base di ECG triplicati, a distanza di circa 1 minuto
  2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 50% mediante ECO o risonanza magnetica cardiaca
  3. Pressione arteriosa sistolica a riposo superiore a 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica superiore a 90 mmHg
  4. Infarto del miocardio entro sei mesi
  5. Classi NYHA da 2 a 4 entro 28 giorni prima del trattamento
  6. Angina pectoris incontrollata entro sei mesi.
  7. Aritmia cardiaca che richiede trattamento antiaritmico

• I partecipanti con infezione da virus dell'epatite B (HBV) pregressa o risolta sono idonei se:

  1. Antigene di superficie dell'epatite (HBsAg) negativo e anticorpo centrale dell'epatite B (anti-HBc) positivo; O
  2. È documentato che la carica virale HBsAg positiva e HBV DNA sia uguale o inferiore a 2.000 UI/mL in assenza di terapia antivirale e durante le 12 settimane precedenti la valutazione della carica virale con transaminasi normali (in assenza di metastasi epatiche) ; O
  3. È documentato che la carica virale HBsAg positiva e HBV DNA è uguale o inferiore a 2.000 UI/mL in assenza di terapia antivirale e durante le 12 settimane precedenti la valutazione della carica virale con metastasi epatiche e transaminasi anomale AST/ALT inferiore a 3ULN

I partecipanti con una storia di infezione da epatite C saranno idonei per l'arruolamento solo se la carica virale secondo gli standard locali di rilevamento è documentata essere inferiore al livello di rilevamento in assenza di terapia antivirale durante le 12 settimane precedenti (ovvero, risposta virale sostenuta secondo l'etichetta del prodotto locale ma non meno di 12 settimane, qualunque sia il più lungo)

• Partecipante di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o che intende rimanere incinta durante lo studio
• Partecipanti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• - Partecipanti con qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa ostacolare il rispetto delle procedure del protocollo di studio e del programma di follow-up - Partecipanti sotto tutela o privati ​​della libertà da una decisione giudiziaria o amministrativa o incapaci di dare il proprio consenso.
• Partecipazione a un altro studio clinico che valuta un farmaco sperimentale (tranne la ricerca non interventistica