Patritumab Deruxtecan (U3-1402) em câncer de mama localmente avançado ou metastático irressecável (ICARUS-BREAST)

Critério de inclusão:

• Adultos com câncer de mama HER2 negativo confirmado histologicamente, irressecável localmente avançado ou metastático que é receptor hormonal positivo (HR+) no momento do primeiro diagnóstico de câncer de mama
• Participantes com progressão radiológica irressecável ou metastática documentada
• Os participantes podem ter recebido antraciclinas e taxanos como tratamento (neo) adjuvante e devem ter recebido uma linha de quimioterapia para câncer de mama avançado (ABC), mas não mais do que uma linha. Os participantes devem ter evidência clínica ou radiologicamente documentada de progressão do tumor durante ou após o inibidor da quinase 4/6 (CDK 4/6) dependente de ciclina combinado com terapia endócrina. Tratamentos anteriores com inibidores de PI3K, inibidores de mTOR, inibidores de AKT e inibidores de poli ADP ribose polimerase (PARP) são permitidos
• Os participantes devem ter um local de tumor facilmente acessível para biópsia (com exceção de metástase óssea)
• Os participantes devem ter pelo menos uma lesão mensurável radiologicamente (diferente do local da biópsia)
• Os participantes devem ter um ECOG PS igual a 0 ou 1
• Os participantes devem ter uma expectativa de vida de 12 semanas ou mais
• Os participantes devem ter reserva de medula óssea e função de órgão adequadas, com base em dados laboratoriais locais dentro de 14 dias antes do Ciclo 1, Dia 1
• Mulheres com potencial reprodutivo/para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e devem concordar em usar uma forma altamente eficaz de contracepção ou evitar relações sexuais durante o estudo e por pelo menos 7 meses após a última dose do medicamento do estudo.

Métodos contraceptivos considerados altamente eficazes:

1. Dispositivo intra-uterino (DIU)
2. Oclusão tubária bilateral
3. parceiro vasectomizado
4. Abstinência sexual completa durante e após a conclusão do estudo e por pelo menos 7 meses para mulheres após a última dose do medicamento do estudo

As participantes do sexo feminino não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da triagem e por pelo menos 7 meses após a administração final do medicamento do estudo

-Se for do sexo masculino, o participante deve ser cirurgicamente estéril, deve evitar relações sexuais heterossexuais ou deve estar disposto a usar um controle de natalidade altamente eficaz no momento da inscrição e por pelo menos 4 meses após a última dose do medicamento do estudo

Os participantes do sexo masculino não devem congelar ou doar esperma a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por pelo menos 4 meses após a administração final do medicamento do estudo

• O participante deve entender, assinar e datar o ICF escrito antes de qualquer procedimento específico do protocolo realizado. O participante deve ser capaz e disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo
• O participante deve ser filiado a um sistema de segurança social ou beneficiário do mesmo

Critério de exclusão:

• Câncer de mama passível de ressecção ou radioterapia com intenção curativa
• Qualquer história de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI real ou suspeita de DPI

• Comprometimento pulmonar clinicamente grave (com base na avaliação do investigador) resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, entre outros:

  1. Qualquer distúrbio pulmonar subjacente
  2. Qualquer doença autoimune, do tecido conjuntivo ou inflamatória com envolvimento pulmonar
  3. OU pneumonectomia prévia
• O uso de corticosteróides sistêmicos crônicos em dose superior a 10 mg de prednisona ou equivalente ou qualquer forma de terapia imunossupressora antes do Ciclo 1 Dia 1. Os participantes que necessitam de uso de broncodilatadores, esteróides inalatórios ou injeções locais de esteróides podem ser incluídos no estudo
• Evidência de qualquer doença leptomeníngea
• Evidência de doença da córnea
• Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo diáteses hemorrágicas ativas, infecção ativa, doença psiquiátrica/situações sociais, fatores geográficos, abuso de substâncias ou outros fatores que, na opinião do investigador, tornem indesejável a participação do participante no estudo ou que comprometer o cumprimento do protocolo
• Evidência de compressão da medula espinhal clinicamente ativa ou metástases cerebrais definidas como não tratadas e sintomáticas, ou que requerem terapia com corticosteroides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados

• Período de lavagem inadequado antes do Ciclo 1 Dia 1, definido como:

  1. Radioterapia cerebral total dentro de 14 dias antes do tratamento ou radioterapia cerebral estereotáxica, dentro de 7 dias antes do tratamento
  2. Qualquer quimioterapia citotóxica, agentes em investigação ou outro(s) medicamento(s) anticancerígeno(s) de um regime de tratamento de câncer anterior ou estudo clínico, dentro de 14 dias antes do tratamento ou 5 meias-vidas, o que for mais longo
  3. Terapia com inibidor de checkpoint imunológico, dentro de 21 dias antes do tratamento
  4. Terapia endócrina dentro de 21 dias de tratamento
  5. Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) até 28 dias após o tratamento
  6. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação em 28 dias ou radioterapia paliativa em 14 dias de tratamento
  7. Cloroquina ou hidroxicloroquina 14 dias antes do tratamento
  8. Vacinação com vírus vivo, até 28 dias antes do tratamento
• Tratamento prévio com um anticorpo anti-HER3 e/ou ADC contendo um derivado de exatecano que é um inibidor da topoisomerase I
• Participantes com grau igual ou superior a 2 toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior (exceto alopecia)
• Uma história de reações graves de hipersensibilidade às substâncias medicamentosas ou aos ingredientes inativos do U3-1402 ou a outros anticorpos monoclonais
• Qualquer evidência de malignidade primária que não seja câncer de pulmão localmente avançado ou metastático dentro de três anos antes do Ciclo 1 Dia 1, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente ressecado, doença in situ tratada curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente

• Doença cardiovascular não controlada ou significativa antes do Dia do Ciclo 1:

  1. Intervalo QT corrigido superior a 470 ms para mulheres e 450 ms para homens de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF) e avaliado com base em ECGs triplicados, com aproximadamente 1 minuto de intervalo
  2. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) inferior a 50% por ECO ou ressonância magnética cardíaca ou varredura de aquisição multigatada (MUGA)
  3. Pressão arterial sistólica em repouso superior a 140 mmHg ou pressão arterial diastólica superior a 90 mmHg

  e. Infarto do miocárdio em seis meses f. NYHA Classes 2 a 4 dentro de 28 dias antes do tratamento g. Angina pectoris não controlada dentro de seis meses. h. Arritmia cardíaca que requer tratamento antiarrítmico

• Infecção ativa por hepatite B e/ou hepatite C, como aquelas com evidência sorológica de infecção viral dentro de 28 dias do Ciclo 1, Dia 1.

  1. Antígeno de superfície da hepatite (HBsAg) negativo e anticorpo core da hepatite B (anti-HBc) positivo; OU
  2. HBsAg positivo e carga viral do DNA do HBV documentada como igual ou inferior a 2.000 UI/mL na ausência de terapia antiviral e durante as 12 semanas anteriores à avaliação da carga viral com transaminases normais (na ausência de metástase hepática) ; OU
  3. HBsAg positivo e carga viral de DNA do HBV documentada como igual ou inferior a 2.000 UI/mL na ausência de terapia antiviral e durante as 12 semanas anteriores à avaliação da carga viral com metástase hepática e transaminases anormais AST/ALT menores que 3 LSN

Os participantes com histórico de infecção por hepatite C serão elegíveis para inscrição apenas se a carga viral, de acordo com os padrões locais de detecção, estiver documentada abaixo do nível de detecção na ausência de terapia antiviral durante as 12 semanas anteriores (ou seja, resposta viral sustentada de acordo com o rótulo do produto local, mas não inferior a 12 semanas, o que for mais longo)

• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido ou infecção ativa por COVID-19
• Participantes sob tutela ou privados de liberdade por decisão judicial ou administrativa ou incapazes de dar o seu consentimento
• Participantes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pretendem engravidar durante o estudo
• Participação em outro ensaio clínico avaliando um medicamento experimental (exceto pesquisa não intervencionista)
• Evidência de compressão da medula espinhal clinicamente ativa ou metástases cerebrais, definidas como não tratadas e sintomáticas, ou que requerem terapia com corticosteroides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados. Os participantes com metástases cerebrais clinicamente inativas ou tratadas que sejam assintomáticos (ou seja, sem sinais ou sintomas neurológicos e não requeiram tratamento com corticosteroides ou anticonvulsivantes) podem ser incluídos no estudo. Os participantes devem ter um estado neurológico estável por pelo menos 2 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1

• Período de lavagem inadequado antes do Ciclo 1 Dia 1, definido como:

  1. Radioterapia cerebral total dentro de 14 dias antes do tratamento ou radioterapia cerebral estereotáxica, dentro de 7 dias antes do tratamento
  2. Qualquer quimioterapia citotóxica, agentes em investigação ou outro(s) medicamento(s) anticancerígeno(s) de um regime de tratamento de câncer anterior ou estudo clínico, dentro de 14 dias antes do tratamento ou 5 meias-vidas, o que for mais longo
  3. Terapia com inibidor de checkpoint imunológico, dentro de 21 dias antes do tratamento
  4. Terapia endócrina dentro de 21 dias antes do tratamento
  5. Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular), até 28 dias antes do tratamento
  6. Tratamento radioterápico em mais de 30% da medula óssea ou com amplo campo de radiação, até 28 dias antes do tratamento ou radioterapia paliativa até 14 dias antes do tratamento
  7. Cloroquina ou hidroxicloroquina dentro de 14 dias antes do tratamento.
  8. Vacinação com vírus vivo, até 28 dias antes do tratamento
• Tratamento prévio com um anticorpo anti-HER3 e/ou ADC contendo um derivado de exatecan que é um inibidor da topoisomerase I (por exemplo, trastuzumab deruxtecan).
• Participantes com toxicidades não resolvidas de grau ≤2 de terapia anticancerígena anterior (exceto alopecia), conforme definido pelo NCI-CTCAE versão 5.0
• Participante com hipersensibilidade conhecida a substâncias medicamentosas ou ingredientes inativos do medicamento Participante com histórico de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais Participante tem qualquer malignidade primária que não seja câncer de mama localmente avançado ou metastático dentro de 3 anos antes do Ciclo 1 Dia 1, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente ressecado, doença in situ tratada curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente

• Doença cardiovascular não controlada ou significativa antes do Ciclo 1 Dia 1, incluindo:

  1. Intervalo QT corrigido superior a 470 ms para mulheres e 450 ms para homens de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF) e avaliado com base em ECGs triplicados, com aproximadamente 1 minuto de intervalo
  2. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) inferior a 50% por ECO ou ressonância magnética cardíaca
  3. Pressão arterial sistólica em repouso superior a 140 mmHg ou pressão arterial diastólica superior a 90 mmHg
  4. Infarto do miocárdio em seis meses
  5. NYHA Classes 2 a 4 dentro de 28 dias antes do tratamento
  6. Angina pectoris não controlada dentro de seis meses.
  7. Arritmia cardíaca que requer tratamento antiarrítmico

• Os participantes com infecção passada ou resolvida pelo vírus da hepatite B (HBV) são elegíveis se:

  1. Antígeno de superfície da hepatite (HBsAg) negativo e anticorpo core da hepatite B (anti-HBc) positivo; OU
  2. HBsAg positivo e carga viral do DNA do HBV documentada como igual ou inferior a 2.000 UI/mL na ausência de terapia antiviral e durante as 12 semanas anteriores à avaliação da carga viral com transaminases normais (na ausência de metástase hepática) ; OU
  3. HBsAg positivo e carga viral de DNA do HBV documentada como igual ou inferior a 2.000 UI/mL na ausência de terapia antiviral e durante as 12 semanas anteriores à avaliação da carga viral com metástase hepática e transaminases anormais AST/ALT menores que 3 LSN

Os participantes com histórico de infecção por hepatite C serão elegíveis para inscrição apenas se a carga viral, de acordo com os padrões locais de detecção, estiver documentada abaixo do nível de detecção na ausência de terapia antiviral durante as 12 semanas anteriores (ou seja, resposta viral sustentada de acordo com o rótulo do produto local, mas não inferior a 12 semanas, o que for mais longo)

• Participante do sexo feminino que está grávida ou amamentando ou pretende engravidar durante o estudo
• Participantes com vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Participantes com qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa impedir o cumprimento dos procedimentos do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento. Participantes sob tutela ou privados de liberdade por decisão judicial ou administrativa ou incapazes de dar seu consentimento.
• Participação em outro ensaio clínico avaliando um medicamento experimental (exceto pesquisa não intervencionista