En dosupptrappningsstudie för att uppskatta MTD, DLT och farmakokinetik efter en enstaka intrakraniell dos av SI-053 som ett tillägg till den nuvarande vårdstandarden, hos vuxna patienter med nydiagnostiserat GBM (TARGLIO)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke (ICF) innan eventuella rättegångsrelaterade procedurer påbörjas.
2. Ämnesålder ≥ 18 år med en övre gräns på 70 år.
3. Enligt utredarens uppfattning är försökspersonen kapabel och villig att uppfylla alla prövningskrav under prövningens varaktighet.
4. Misstänkt primärt, nydiagnostiserat supratentoriellt GBM (Grade IV gliom enligt WHOs riktlinjer) baserat på tecken/symtom och MRT (erhållen maximalt 10 dagar före operation, med samma MRT-inställningar som kommer att användas för MRT efter operation; om MRT är äldre än 10 dagar eller om det tas på en lokal klinik, måste detta upprepas inom 10 dagar före operationen), vilket kräver maximal säker resektion följt av kemoradioterapi enligt institutionella riktlinjer (Stupp-protokoll: strålbehandling [60 Gy totalt; 10 Gy per vecka i 6 veckor] plus samtidig TMZ [75 mg/m2 kroppsyta per dag; 7 dagar i veckan från första till sista dagen av strålbehandling], följt av sex cykler med adjuvant TMZ [150 till 200 mg/m2] en gång dagligen i 5 dagar i följd, följt av 23 dagar utan behandling före nästa cykel; eller CeTeG-protokoll för MGMT-promotormetylerade GBM: upp till sex kurer med lomustin [100 mg/m2 på dag 1 plus TMZ [100-200 mg] /m2 per dag dag 2-6 av 6-veckorskursen] förutom radiother apy [59-60 Gy], om utredaren vill).
5. Preliminär histologisk diagnos av GBM genom en intraoperativ "fryst sektion", analyserad under operation är obligatorisk före administrering av SI-053. En slutlig diagnos ställs genom histopatologisk och molekylär analys av den resekerade tumörvävnaden.
6. Det är kirurgens bedömning att maximal säker resektion av den kontrastförstärkande delen av tumören med bildstyrd kirurgi är möjlig och det förväntas inte att kammarsystemet kommer att öppnas under operationen. När det ventrikulära systemet öppnas under operationen kommer ingen SI-053 att administreras.
7. Tumörvolymen bedömd med MRT före operation är minst 10 ml, och den faktiska resektionsbäddvolymen baserat på kirurgens uppskattning efter operationen möjliggör fullständig administrering av en engångsdos av SI-053.
8. Karnofsky Performance Status (KPS) poäng ≥70 %
9. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män vars partner är i fertil ålder måste använda effektiva preventivmedel från tidpunkten för screening och i 6 månader efter att de fått SI-053. WOCBP bör ha ett negativt serumgraviditetstest β-humant koriongonadotropin (β-HCG) vid försöksregistrering och inom ≤ 72 timmar före administrering av SI-053.

10. Försökspersonerna måste ha följande laboratorievärden erhållna inom 2 veckor före inskrivningen.

    • Acceptabel leverfunktion: Total bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) (förutom i fallet med Gilberts sjukdom); Albumin 3,0 - 5,5 g/dL; Aspartattransaminas (ASAT) ≤ 2,5 x ULN

    • Alanintransaminas (ALT) ≤ 2,5 x ULN
    • Alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN
    • Acceptabel njurfunktion: Kreatininclearance: ≤ 30 ml/min (med CKD-EPI-formel)
    • Acceptabel hematologisk status:

    Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500 celler/mm3 Trombocytantal ≥ 100 000 celler/mm3 Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL

11. Försökspersoner bör ha en misstänkt förväntad livslängd på minst 6 månader.

Exklusions kriterier:

• Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från prövningen:

  1. Tidigare behandling för GBM inklusive resektion eller strålbehandling.
  2. Kontraindikationer för strålbehandling eller TMZ-kemoterapi (dvs allergi, överkänslighet eller andra intolerabilitet mot TMZ och dess hjälpämnen eller överkänslighet mot dakarbazin).

  3. Har en historia av en annan primär malignitet, förutom:

     • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom inom 2 år före administrering av SI-053
     • Adekvat behandlad icke-invasiv basal hudcancer eller skivepitelcancer
     • Tillräckligt behandlad livmoderhalscancer stadium 1B eller lägre

  4. Har kliniskt signifikant hjärtsjukdom (som identifieras med elektrokardiogram [EKG]), inklusive:

     • Känd kongestiv hjärtsvikt Grad III eller IV av New York Heart Failure Association;
     • Myokardinfarkt inom 6 månader före undertecknande av ICF;
     • Debut av instabil angina inom 6 månader före signering av ICF.
  5. Infratentoriellt eller multifokalt glioblastom.
  6. Preoperativ MRT som visar ventrikulär invasion (definierad som närvaro av intraventrikulär lesion eller intraventrikulär tumörmassa).
  7. Större operation, annan än diagnostisk operation, inom 4 veckor före dag 1.
  8. Kronisk användning av systemisk steroidbehandling (>1 månad med >10 mg prednison per dag eller motsvarande, förutom topikal eller inhalerad).
  9. Varje betydande sjukdom eller störning som, enligt utredarens åsikt, antingen kan sätta deltagaren i riskzonen på grund av deltagande i försöket, eller påverka deltagarens förmåga att delta i försöket.
  10. Försökspersoner som har deltagit i en annan forskningsprövning som involverar en prövningsprodukt under de senaste 12 veckorna eller som för närvarande deltar i en annan klinisk prövning (exklusive observationsstudier).
  11. Gravida eller ammande kvinnor.
  12. Försökspersoner som inte kan genomgå MRT under provdeltagandet