Une étude d'escalade de dose pour estimer la MTD, les DLT et la pharmacocinétique après une dose intracrânienne unique de SI-053 en complément de la norme de soins actuelle, chez les patients adultes atteints de GBM nouvellement diagnostiqué (TARGLIO)

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé avant le début de toute procédure liée à l'essai.
2. Âge du sujet ≥ 18 ans avec une limite supérieure de 70 ans.
3. De l'avis de l'investigateur, le sujet est capable et disposé à se conformer à toutes les exigences de l'essai pendant la durée de l'essai.
4. GBM supratentoriel primaire suspecté et nouvellement diagnostiqué (gliome de grade IV selon les directives de l'OMS) sur la base des signes/symptômes et de l'IRM (obtenu au maximum 10 jours avant l'intervention chirurgicale, en utilisant les mêmes paramètres d'IRM que ceux qui seront utilisés pour l'IRM postopératoire ; si l'IRM est plus de 10 jours ou si elle est prise dans une clinique locale, cela doit être répété dans les 10 jours précédant la chirurgie), nécessitant une résection maximale en toute sécurité suivie d'une chimioradiothérapie conformément aux directives institutionnelles (protocole Stupp : radiothérapie [60 Gy au total ; 10 Gy par semaine pendant 6 semaines] plus TMZ concomitant [75 mg/m2 de surface corporelle par jour ; 7 jours par semaine du premier au dernier jour de radiothérapie], suivi de six cycles de TMZ adjuvant [150 à 200 mg/m2] une fois par jour pendant 5 jours consécutifs, suivis de 23 jours sans traitement avant le cycle suivant ; ou protocole CeTeG pour les GBM méthylés promoteurs de MGMT : jusqu'à six cycles de lomustine [100 mg/m2 le jour 1 plus TMZ [100-200 mg /m2 par jour les jours 2 à 6 du cours de 6 semaines] en plus de radiother apy [59-60 Gy], si préféré par l'investigateur).
5. Le diagnostic histologique préliminaire de GBM par une "section congelée" peropératoire, analysée au cours de la chirurgie, est obligatoire avant l'administration du SI-053. Un diagnostic final est fait par analyse histopathologique et moléculaire du tissu tumoral réséqué.
6. Le chirurgien estime qu'une résection sûre maximale de la partie de la tumeur améliorant le contraste avec la chirurgie guidée par l'image est possible et il n'est pas prévu que le système ventriculaire soit ouvert pendant la chirurgie. Lorsque le système ventriculaire est ouvert pendant la chirurgie, aucun SI-053 ne sera administré.
7. Le volume de la tumeur tel qu'évalué par l'IRM pré-opératoire est d'au moins 10 mL, et le volume réel du lit de résection basé sur l'estimation du chirurgien après la chirurgie permet l'administration complète d'une dose unique de SI-053.
8. Score de statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥70 %
9. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes dont le partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace à partir du moment du dépistage et pendant 6 mois après avoir reçu le SI-053. WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique négatif β-gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG) lors de l'inscription à l'essai et dans les ≤ 72 h avant l'administration du SI-053.

10. Les sujets doivent avoir les valeurs de laboratoire suivantes obtenues dans les 2 semaines précédant l'inscription.

    • Fonction hépatique acceptable : Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (sauf en cas de maladie de Gilbert) ; Albumine 3,0 - 5,5 g/dL ; Aspartate transaminase (AST) ≤ 2,5 x LSN

    • Alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN
    • Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN
    • Fonction rénale acceptable : Clairance de la créatinine : ≤ 30 mL/min (selon la formule CKD-EPI)
    • Statut hématologique acceptable :

    Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 cellules/mm3 Numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm3 Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL

11. Les sujets doivent avoir une espérance de vie présumée d'au moins 6 mois.

Critère d'exclusion:

• Les sujets qui remplissent l'un des critères suivants seront exclus de l'essai :

  1. Traitement antérieur du GBM, y compris la résection ou la radiothérapie.
  2. Contre-indications à la radiothérapie ou à la chimiothérapie TMZ (c'est-à-dire allergie, hypersensibilité ou autres intolérances au TMZ et à ses excipients ou hypersensibilité à la dacarbazine).

  3. A des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire, à l'exception de :

     • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue dans les 2 ans précédant l'administration du SI-053
     • Cancer de la peau basal non invasif ou carcinome épidermoïde cutané adéquatement traité
     • Cancer du col de l'utérus de stade 1B ou moins traité de manière adéquate

  4. A une maladie cardiaque cliniquement significative (telle qu'identifiée par électrocardiogramme [ECG]), y compris :

     • Insuffisance cardiaque congestive de grade III ou IV connue par la New York Heart Failure Association ;
     • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la signature de l'ICF ;
     • Apparition d'un angor instable dans les 6 mois précédant la signature de l'ICF.
  5. Glioblastome sous-tentoriel ou multifocal.
  6. IRM préopératoire montrant un envahissement ventriculaire (défini par la présence d'une lésion intraventriculaire ou d'une masse tumorale intraventriculaire).
  7. Chirurgie majeure, autre que la chirurgie diagnostique, dans les 4 semaines précédant le jour 1.
  8. Utilisation chronique d'une corticothérapie systémique (> 1 mois de > 10 mg de prednisone par jour ou équivalent, sauf topique ou inhalé).
  9. Toute maladie ou trouble important qui, de l'avis de l'investigateur, peut soit mettre le participant en danger en raison de sa participation à l'essai, soit affecter la capacité du participant à participer à l'essai.
  10. Sujets qui ont participé à un autre essai de recherche impliquant un produit expérimental au cours des 12 dernières semaines ou qui participent actuellement à un autre essai clinique (à l'exclusion des études observationnelles).
  11. Femmes enceintes ou allaitantes.
  12. Sujets incapables de subir une IRM pendant la participation à l'essai