Исследование повышения дозы для оценки MTD, DLT и фармакокинетики после однократного внутричерепного введения SI-053 в качестве дополнения к текущему стандарту лечения у взрослых пациентов с недавно диагностированной ГБМ (TARGLIO)

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия (ICF) до начала любых процедур, связанных с исследованием.
2. Возраст субъекта ≥ 18 лет с верхним пределом 70 лет.
3. По мнению Исследователя, субъект способен и желает соблюдать все требования испытания на протяжении всего испытания.
4. Подозрение на первичную, недавно диагностированную супратенториальную ГБМ (глиома IV степени согласно рекомендациям ВОЗ) на основании признаков/симптомов и данных МРТ (полученных максимум за 10 дней до операции с использованием тех же параметров МРТ, которые будут использоваться для послеоперационной МРТ; если МРТ старше 10 дней или если она взята в местной клинике, это должно быть повторено в течение 10 дней до операции), что требует максимально безопасной резекции с последующей химиолучевой терапией в соответствии с руководящими принципами учреждения (протокол Ступпа: лучевая терапия [60 Гр всего; 10 Гр в неделю в течение 6 недель] плюс сопутствующий ТМЗ [75 мг/м2 площади поверхности тела в день; 7 дней в неделю с первого до последнего дня лучевой терапии] с последующими шестью циклами адъювантного ТМЗ [от 150 до 200 мг/м2] один раз в день в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным отсутствием лечения перед следующим циклом; или протокол CeTeG для метилированных МГМТ промоторов: до шести курсов ломустина [100 мг/м2 в день 1 плюс ТМЗ [100-200 мг /м2 в день на 2-6 дни 6-недельного курса] в дополнение к apy [59–60 Гр], если это предпочитает исследователь).
5. Перед введением SI-053 обязательна предварительная гистологическая диагностика ГБМ по интраоперационному «замороженному срезу», анализируемому во время операции. Окончательный диагноз ставится на основании гистопатологического и молекулярного анализа резецированной опухолевой ткани.
6. По оценке хирурга, возможна максимально безопасная резекция усиливающей контраст части опухоли с помощью операции под визуальным контролем, и не ожидается, что желудочковая система будет вскрыта во время операции. Если во время операции открывается желудочковая система, SI-053 вводить не будут.
7. Объем опухоли, оцененный с помощью предоперационной МРТ, составляет не менее 10 мл, а фактический объем резекционного ложа, основанный на оценке хирурга после операции, позволяет полностью ввести разовую дозу SI-053.
8. Карновский показатель работоспособности (KPS) ≥70%
9. Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины, чей партнер имеет детородный потенциал, должны использовать эффективные средства контрацепции с момента скрининга и в течение 6 месяцев после получения SI-053. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови на β-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) при включении в исследование и в течение ≤ 72 часов до введения SI-053.

10. Субъекты должны иметь следующие лабораторные показатели, полученные в течение 2 недель до зачисления.

    • Приемлемая функция печени: общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (за исключением случая болезни Жильбера); Альбумин 3,0–5,5 г/дл; Аспартаттрансаминаза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН

    • Аланиновая трансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН
    • Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН
    • Приемлемая функция почек: Клиренс креатинина: ≤ 30 мл/мин (по формуле CKD-EPI)
    • Приемлемый гематологический статус:

    Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1 500 клеток/мм3 Количество тромбоцитов ≥ 100 000 клеток/мм3 Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл

11. Субъекты должны иметь предполагаемую ожидаемую продолжительность жизни не менее 6 месяцев.

Критерий исключения:

• Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев, будут исключены из испытания:

  1. Предшествующее лечение ГБМ, включая резекцию или лучевую терапию.
  2. Противопоказания к лучевой терапии или химиотерапии ТМЗ (например, аллергия, гиперчувствительность или другие виды непереносимости ТМЗ и его вспомогательных веществ или гиперчувствительность к дакарбазину).

  3. Имеет в анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

     • Злокачественное новообразование, пролеченное с лечебной целью и без известного активного заболевания в течение 2 лет до введения SI-053
     • Адекватно пролеченный неинвазивный базальный рак кожи или плоскоклеточный рак кожи
     • Адекватно пролеченный рак шейки матки стадии 1В или ниже

  4. Имеет клинически значимое заболевание сердца (по данным электрокардиограммы [ЭКГ]), в том числе:

     • Известная застойная сердечная недостаточность III или IV степени по данным Нью-Йоркской ассоциации сердечной недостаточности;
     • инфаркт миокарда в течение 6 мес до подписания МКФ;
     • Начало нестабильной стенокардии в течение 6 мес до подписания МКФ.
  5. Инфратенториальная или мультифокальная глиобластома.
  6. Предоперационная МРТ, показывающая вентрикулярную инвазию (определяемую как наличие внутрижелудочкового поражения или внутрижелудочковой опухолевой массы).
  7. Крупная операция, кроме диагностической операции, в течение 4 недель до 1-го дня.
  8. Длительное использование системной стероидной терапии (более 1 месяца > 10 мг преднизолона в день или эквивалента, кроме местного или ингаляционного).
  9. Любое серьезное заболевание или расстройство, которое, по мнению Исследователя, может либо подвергнуть участника риску из-за участия в исследовании, либо повлиять на способность участника участвовать в исследовании.
  10. Субъекты, которые участвовали в другом исследовании с использованием исследуемого продукта в течение последних 12 недель или в настоящее время участвуют в другом клиническом исследовании (за исключением обсервационных исследований).
  11. Беременные или кормящие женщины.
  12. Субъекты, которым не удалось пройти МРТ во время участия в испытании