Studie eskalace dávky k odhadu MTD, DLT a farmakokinetiky po jedné intrakraniální dávce SI-053 jako doplněk k současnému standardu péče u dospělých pacientů s nově diagnostikovaným GBM (TARGLIO)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF) před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících se studiem.
2. Věk subjektu ≥ 18 let s horní hranicí 70 let.
3. Podle názoru zkoušejícího je subjekt schopen a ochoten vyhovět všem požadavkům studie po dobu trvání studie.
4. Podezření na primární, nově diagnostikovaný supratentoriální GBM (gliom IV. stupně podle doporučení WHO) na základě známek/symptomů a MRI (získáno maximálně 10 dní před operací, za použití stejných nastavení MRI, jaké budou použity pro pooperační MRI; pokud je MRI starší 10 dnů nebo je-li odebrán na místní klinice, je nutné toto opakovat do 10 dnů před operací), přičemž je třeba maximálně bezpečnou resekci s následnou chemoradioterapií podle institucionálních směrnic (Stuppův protokol: radioterapie [60 Gy celkem; 10 Gy týdně po dobu 6 týdnů] plus souběžná léčba TMZ [75 mg/m2 tělesného povrchu denně; 7 dní v týdnu od prvního do posledního dne radioterapie], po nichž následuje šest cyklů adjuvantní TMZ [150 až 200 mg/m2] jednou denně po dobu 5 po sobě jdoucích dnů, po kterých následuje 23 dnů bez léčby před dalším cyklem; nebo protokol CeTeG pro MGMT methylované GBM s promotorem: až šest cyklů lomustinu [100 mg/m2 v den 1 plus TMZ [100–200 mg /m2 za den ve dnech 2-6 6týdenního kurzu] kromě radiother apy [59-60 Gy], pokud to zkoušející preferuje).
5. Před podáním SI-053 je povinná předběžná histologická diagnostika GBM intraoperačním „zmrazeným řezem“, analyzovaným během operace. Konečná diagnóza je stanovena histopatologickou a molekulární analýzou resekované nádorové tkáně.
6. Chirurg odhaduje, že je možná maximálně bezpečná resekce kontrastu zvyšující části nádoru pomocí obrazově řízené operace a nepředpokládá se, že by během operace došlo k otevření komorového systému. Když je komorový systém otevřen během operace, nebude podán žádný SI-053.
7. Objem nádoru stanovený předoperační MRI je alespoň 10 ml a skutečný objem resekčního lůžka na základě odhadu chirurga po operaci umožňuje kompletní podání jedné dávky SI-053.
8. Skóre Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70 %
9. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži, jejichž partnerka je ve fertilním věku, musí používat účinnou antikoncepci od doby screeningu a po dobu 6 měsíců po podání SI-053. WOCBP by měl mít negativní těhotenský test na β-lidský choriový gonadotropin (β-HCG) v séru při zařazení do studie a do ≤ 72 hodin před podáním SI-053.

10. Subjekty musí mít následující laboratorní hodnoty získané během 2 týdnů před zařazením.

    • Přijatelné jaterní funkce: Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (kromě případu Gilbertovy choroby); albumin 3,0 - 5,5 g/dl; Aspartáttransamináza (AST) ≤ 2,5 x ULN

    • Alanin transamináza (ALT) ≤ 2,5 x ULN
    • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN
    • Přijatelná funkce ledvin: Clearance kreatininu: ≤ 30 ml/min (podle vzorce CKD-EPI)
    • Přijatelný hematologický stav:

    Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 buněk/mm3 Počet krevních destiček ≥ 100 000 buněk/mm3 Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl

11. Subjekty by měly mít předpokládanou délku života alespoň 6 měsíců.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeny:

  1. Předchozí léčba GBM včetně resekce nebo radiační terapie.
  2. Kontraindikace radioterapie nebo chemoterapie TMZ (tj. alergie, přecitlivělost nebo jiná nesnášenlivost na TMZ a jeho pomocné látky nebo přecitlivělost na dakarbazin).

  3. Má v anamnéze jinou primární malignitu, kromě:

     • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění během 2 let před podáním SI-053
     • Adekvátně léčená neinvazivní bazální rakovina kůže nebo spinocelulární karcinom kůže
     • Adekvátně léčená rakovina děložního čípku stadium 1B nebo nižší

  4. Má klinicky významné onemocnění srdce (jak je identifikováno elektrokardiogramem [EKG]), včetně:

     • Známé městnavé srdeční selhání stupně III nebo IV podle New York Heart Failure Association;
     • infarkt myokardu během 6 měsíců před podpisem ICF;
     • Nástup nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před podpisem ICF.
  5. Infratentoriální nebo multifokální glioblastom.
  6. Předoperační MRI ukazující komorovou invazi (definovanou jako přítomnost intraventrikulární léze nebo hmoty intraventrikulárního tumoru).
  7. Velký chirurgický zákrok, jiný než diagnostický, do 4 týdnů před 1. dnem.
  8. Chronické užívání systémové terapie steroidy (> 1 měsíc > 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent, kromě topického nebo inhalačního).
  9. Jakákoli závažná nemoc nebo porucha, která podle názoru zkoušejícího může účastníka vystavit riziku z důvodu účasti ve studii, nebo ovlivnit schopnost účastníka účastnit se studie.
  10. Subjekty, které se během posledních 12 týdnů účastnily jiného výzkumného hodnocení zahrnujícího hodnocený produkt nebo se v současné době účastní jiného klinického hodnocení (s výjimkou observačních studií).
  11. Těhotné nebo kojící ženy.
  12. Subjekty neschopné podstoupit MRI během účasti ve studii