Um estudo de escalonamento de dose para estimar MTD, DLTs e farmacocinética após uma única dose intracraniana de SI-053 como um complemento ao padrão atual de atendimento, em pacientes adultos com GBM recém-diagnosticado (TARGLIO)

Critério de inclusão:

1. Formulário de consentimento informado (TCLE) assinado antes do início de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
2. Idade do sujeito ≥ 18 anos com um limite superior de 70 anos.
3. Na opinião do Investigador, o sujeito é capaz e está disposto a cumprir todos os requisitos do ensaio enquanto durar o ensaio.
4. Suspeita de GBM supratentorial primário recém-diagnosticado (glioma de grau IV de acordo com as diretrizes da OMS) com base em sinais/sintomas e ressonância magnética (obtida no máximo 10 dias antes da cirurgia, usando as mesmas configurações de ressonância magnética que serão usadas para ressonância magnética pós-cirurgia; se a ressonância magnética for com mais de 10 dias ou se for feito em uma clínica local, deve ser repetido até 10 dias antes da cirurgia), necessitando de ressecção máxima segura seguida de quimiorradioterapia conforme diretrizes institucionais (protocolo Stupp: radioterapia [60 Gy total; 10 Gy por semana durante 6 semanas] mais TMZ concomitante [75 mg/m2 de área de superfície corporal por dia; 7 dias por semana do primeiro ao último dia de radioterapia], seguido por seis ciclos de TMZ adjuvante [150 a 200 mg/m2] uma vez ao dia por 5 dias consecutivos, seguidos por 23 dias sem tratamento antes do próximo ciclo; ou protocolo CeTeG para GBMs metilados do promotor MGMT: até seis cursos de lomustina [100 mg/m2 no dia 1 mais TMZ [100-200 mg /m2 por dia nos Dias 2-6 do curso de 6 semanas] além de outros apy [59-60 Gy], se preferido pelo investigador).
5. O diagnóstico histológico preliminar de GBM por uma "seção congelada" intraoperatória, analisada durante a cirurgia, é obrigatório antes da administração do SI-053. O diagnóstico final é feito pela análise histopatológica e molecular do tecido tumoral ressecado.
6. É estimativa do cirurgião que a ressecção segura máxima da parte do tumor que realça o contraste com cirurgia guiada por imagem é possível e não se espera que o sistema ventricular seja aberto durante a cirurgia. Quando o sistema ventricular é aberto durante a cirurgia, nenhum SI-053 será administrado.
7. O volume do tumor avaliado pela ressonância magnética pré-cirúrgica é de pelo menos 10 mL, e o volume real do leito de ressecção com base na estimativa do cirurgião após a cirurgia permite a administração completa de uma dose única de SI-053.
8. Pontuação do status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥70%
9. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens cujas parceiras têm potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes desde o momento da triagem e por 6 meses após o recebimento do SI-053. WOCBP deve ter um teste de gravidez sérico negativo β-gonadotrofina coriônica humana (β-HCG) na inscrição no estudo e dentro de ≤ 72 h antes da administração do SI-053.

10. Os indivíduos devem ter os seguintes valores laboratoriais obtidos dentro de 2 semanas antes da inscrição.

    • Função hepática aceitável: bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) (exceto no caso de doença de Gilbert); Albumina 3,0 - 5,5 g/dL; Aspartato transaminase (AST) ≤ 2,5 x LSN

    • Alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN
    • Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN
    • Função renal aceitável: Depuração de creatinina: ≤ 30 mL/min (pela fórmula CKD-EPI)
    • Estado hematológico aceitável:

    Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1 500 células/mm3 Contagem de plaquetas ≥ 100 000 células/mm3 Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL

11. Os indivíduos devem ter uma expectativa de vida suspeita de pelo menos 6 meses.

Critério de exclusão:

• Os indivíduos que preencherem qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos do estudo:

  1. Tratamento prévio para GBM, incluindo ressecção ou radioterapia.
  2. Contra-indicações à radioterapia ou quimioterapia com TMZ (ou seja, alergia, hipersensibilidade ou outras intolerâncias à TMZ e seus excipientes ou hipersensibilidade à dacarbazina).

  3. Tem história de outra malignidade primária, exceto:

     • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida dentro de 2 anos antes da administração do SI-053
     • Câncer de pele basal não invasivo adequadamente tratado ou carcinoma de células escamosas da pele
     • Câncer do colo do útero adequadamente tratado estágio 1B ou menos

  4. Tem doença cardíaca clinicamente significativa (conforme identificada por eletrocardiograma [ECG]), incluindo:

     • Insuficiência cardíaca congestiva conhecida Grau III ou IV pela Associação de Insuficiência Cardíaca de Nova York;
     • Infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à assinatura do TCLE;
     • Início de angina instável dentro de 6 meses antes da assinatura do TCLE.
  5. Glioblastoma infratentorial ou multifocal.
  6. RM pré-operatória evidenciando invasão ventricular (definida como presença de lesão intraventricular ou de massa tumoral intraventricular).
  7. Cirurgia de grande porte, exceto cirurgia de diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do Dia 1.
  8. Uso crônico de terapia com esteroides sistêmicos (>1 mês de >10 mg de prednisona por dia ou equivalente, exceto tópico ou inalado).
  9. Qualquer doença ou distúrbio significativo que, na opinião do Investigador, possa colocar o participante em risco devido à participação no estudo ou afetar a capacidade do participante de participar do estudo.
  10. Indivíduos que participaram de outro estudo de pesquisa envolvendo um produto experimental nas últimas 12 semanas ou estão atualmente participando de outro estudo clínico (excluindo estudos observacionais).
  11. Mulheres grávidas ou lactantes.
  12. Indivíduos incapazes de passar por ressonância magnética durante a participação no estudo