Un estudio de escalada de dosis para estimar la MTD, las DLT y la farmacocinética después de una dosis intracraneal única de SI-053 como complemento del estándar de atención actual, en pacientes adultos con GBM recién diagnosticado (TARGLIO)

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado (ICF) firmado antes del inicio de cualquier procedimiento relacionado con el ensayo.
2. Edad del sujeto ≥ 18 años con un límite superior de 70 años.
3. En opinión del investigador, el sujeto puede y está dispuesto a cumplir con todos los requisitos del ensayo durante la duración del mismo.
4. Sospecha de GBM supratentorial primario recién diagnosticado (glioma de grado IV según las pautas de la OMS) basado en signos/síntomas y resonancia magnética (obtenida como máximo 10 días antes de la cirugía, usando los mismos ajustes de resonancia magnética que se usarán para la resonancia magnética posoperatoria; si la resonancia magnética es más de 10 días o si se toma en una clínica local, esto debe repetirse dentro de los 10 días antes de la cirugía), necesitando una resección máxima segura seguida de quimiorradioterapia según las pautas institucionales (protocolo Stupp: radioterapia [60 Gy total; 10 Gy por semana durante 6 semanas] más TMZ concomitante [75 mg/m2 de superficie corporal por día; 7 días a la semana desde el primero hasta el último día de radioterapia], seguido de seis ciclos de TMZ adyuvante [150 a 200 mg/m2] una vez al día durante 5 días consecutivos, seguido de 23 días sin tratamiento antes del siguiente ciclo; o protocolo CeTeG para GBM metilados con promotor de MGMT: hasta seis ciclos de lomustina [100 mg/m2 el día 1 más TMZ [100-200 mg /m2 por día en los días 2-6 del curso de 6 semanas] además de radiother apy [59-60 Gy], si lo prefiere el investigador).
5. El diagnóstico histológico preliminar de GBM mediante una "sección congelada" intraoperatoria, analizada durante la cirugía, es obligatorio antes de la administración de SI-053. El diagnóstico final se realiza mediante análisis histopatológico y molecular del tejido tumoral resecado.
6. Es la estimación del cirujano que es posible la máxima resección segura de la parte del tumor que realza el contraste con cirugía guiada por imágenes y no se espera que el sistema ventricular se abra durante la cirugía. Cuando se abre el sistema ventricular durante la cirugía, no se administrará SI-053.
7. El volumen del tumor evaluado por IRM previa a la cirugía es de al menos 10 ml, y el volumen real del lecho de resección basado en la estimación del cirujano después de la cirugía permite la administración completa de una dosis única de SI-053.
8. Puntuación del estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥70 %
9. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres cuya pareja está en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos desde el momento de la selección y durante 6 meses después de recibir SI-053. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero negativa para β-gonadotropina coriónica humana (β-HCG) en el momento de la inscripción en el ensayo y dentro de ≤ 72 h antes de la administración de SI-053.

10. Los sujetos deben tener los siguientes valores de laboratorio obtenidos dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción.

    • Función hepática aceptable: Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (ULN) (excepto en el caso de la enfermedad de Gilbert); Albúmina 3,0 - 5,5 g/dL; Aspartato transaminasa (AST) ≤ 2,5 x LSN

    • Alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN
    • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN
    • Función renal aceptable: Aclaramiento de creatinina: ≤ 30 mL/min (por fórmula CKD-EPI)
    • Estado hematológico aceptable:

    Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1 500 células/mm3 Recuento de plaquetas ≥ 100 000 células/mm3 Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL

11. Los sujetos deben tener una esperanza de vida sospechosa de al menos 6 meses.

Criterio de exclusión:

• Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del ensayo:

  1. Tratamiento previo para GBM que incluye resección o radioterapia.
  2. Contraindicaciones para la radioterapia o la quimioterapia con TMZ (es decir, alergia, hipersensibilidad u otras intolerancias a TMZ y sus excipientes o hipersensibilidad a la dacarbazina).

  3. Tiene antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, a excepción de:

     • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida en los 2 años anteriores a la administración de SI-053
     • Cáncer de piel basal no invasivo o carcinoma de piel de células escamosas adecuadamente tratado
     • Cáncer de cuello uterino en estadio 1B o menos tratado adecuadamente

  4. Tiene una enfermedad cardíaca clínicamente significativa (identificada por electrocardiograma [ECG]), que incluye:

     • Insuficiencia cardíaca congestiva conocida Grado III o IV por la New York Heart Failure Association;
     • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la firma del ICF;
     • Inicio de angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la firma del ICF.
  5. Glioblastoma infratentorial o multifocal.
  6. Resonancia magnética preoperatoria que muestra invasión ventricular (definida como presencia de lesión intraventricular o de masa tumoral intraventricular).
  7. Cirugía mayor, que no sea cirugía de diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1.
  8. Uso crónico de terapia con esteroides sistémicos (>1 mes de >10 mg de prednisona por día o equivalente, excepto tópico o inhalado).
  9. Cualquier enfermedad o trastorno importante que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo al participante debido a su participación en el ensayo o afectar la capacidad del participante para participar en el ensayo.
  10. Sujetos que hayan participado en otro ensayo de investigación que involucre un producto en investigación en las últimas 12 semanas o que estén participando actualmente en otro ensayo clínico (excluyendo estudios observacionales).
  11. Mujeres embarazadas o lactantes.
  12. Sujetos que no pueden someterse a una resonancia magnética durante la participación en el ensayo