Eine Dosiseskalationsstudie zur Schätzung von MTD, DLTs und Pharmakokinetik nach einer intrakraniellen Einzeldosis von SI-053 als Ergänzung zum aktuellen Behandlungsstandard bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostiziertem GBM (TARGLIO)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF) vor Beginn jeglicher studienbezogener Verfahren.
2. Alter des Probanden ≥ 18 Jahre mit einer Obergrenze von 70 Jahren.
3. Nach Ansicht des Ermittlers ist der Proband in der Lage und willens, alle Studienanforderungen für die Dauer der Studie zu erfüllen.
4. Verdacht auf primäres, neu diagnostiziertes supratentorielles GBM (Gliom Grad IV gemäß WHO-Richtlinien) basierend auf Anzeichen/Symptomen und MRT (maximal 10 Tage vor der Operation erhalten, unter Verwendung der gleichen MRT-Einstellungen wie für die MRT nach der Operation; falls die MRT ist älter als 10 Tage oder wenn es in einer örtlichen Klinik eingenommen wird, muss dies innerhalb von 10 Tagen vor der Operation wiederholt werden), die eine maximal sichere Resektion mit anschließender Radiochemotherapie gemäß den institutionellen Richtlinien erfordert (Stupp-Protokoll: Strahlentherapie [insgesamt 60 Gy; 10 Gy pro Woche für 6 Wochen] plus begleitende TMZ [75 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag; 7 Tage pro Woche vom ersten bis zum letzten Tag der Strahlentherapie], gefolgt von sechs Zyklen adjuvanter TMZ [150 bis 200 mg/m2] einmal täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, gefolgt von 23 Tagen ohne Behandlung vor dem nächsten Zyklus oder CeTeG-Protokoll für MGMT-Promotor-methylierte GBMs: bis zu sechs Zyklen mit Lomustin [100 mg/m2 an Tag 1 plus TMZ [100-200 mg /m2 pro Tag an den Tagen 2-6 des 6-wöchigen Kurses] zusätzlich zu radiother apy [59-60 Gy], falls vom Prüfarzt bevorzugt).
5. Vor der Verabreichung von SI-053 ist eine vorläufige histologische Diagnose von GBM durch einen intraoperativen „Schnitt“, der während der Operation analysiert wird, obligatorisch. Eine endgültige Diagnose wird durch histopathologische und molekulare Analyse des resezierten Tumorgewebes gestellt.
6. Nach Einschätzung des Chirurgen ist eine maximal sichere Resektion des kontrastverstärkenden Teils des Tumors mit einer bildgeführten Operation möglich, und es wird nicht erwartet, dass das Ventrikelsystem während der Operation geöffnet wird. Wenn das Ventrikelsystem während einer Operation geöffnet wird, wird kein SI-053 verabreicht.
7. Das durch MRT vor der Operation beurteilte Tumorvolumen beträgt mindestens 10 ml, und das tatsächliche Volumen des Resektionsbetts, basierend auf der Schätzung des Chirurgen nach der Operation, ermöglicht die vollständige Verabreichung einer Einzeldosis von SI-053.
8. Karnofsky Performance Status (KPS)-Score ≥70 %
9. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer, deren Partner im gebärfähigen Alter ist, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings und für 6 Monate nach Erhalt von SI-053 eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. WOCBP sollte bei der Aufnahme in die Studie und innerhalb von ≤ 72 h vor der Verabreichung von SI-053 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest für β-humanes Choriongonadotropin (β-HCG) aufweisen.

10. Die Probanden müssen die folgenden Laborwerte haben, die innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung erhalten wurden.

    • Akzeptable Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer bei Morbus Gilbert); Albumin 3,0 - 5,5 g/dl; Aspartattransaminase (AST) ≤ 2,5 x ULN

    • Alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
    • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN
    • Akzeptable Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance: ≤ 30 ml/min (nach CKD-EPI-Formel)
    • Akzeptabler hämatologischer Status:

    Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 Zellen/mm3 Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm3 Hämoglobin ≥ 10,0 g/dL

11. Die Probanden sollten eine vermutete Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten haben.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

  1. Vorherige Behandlung von GBM, einschließlich Resektion oder Strahlentherapie.
  2. Kontraindikationen für Strahlentherapie oder TMZ-Chemotherapie (d. h. Allergie, Überempfindlichkeit oder andere Unverträglichkeiten gegenüber TMZ und seinen Hilfsstoffen oder Überempfindlichkeit gegenüber Dacarbazin).

  3. Hat eine Vorgeschichte einer anderen primären Malignität, mit Ausnahme von:

     • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor der Verabreichung von SI-053 behandelt wurde
     • Angemessen behandelter nicht-invasiver basaler Hautkrebs oder Plattenepithelkarzinom der Haut
     • Angemessen behandelter Gebärmutterhalskrebs im Stadium 1B oder weniger

  4. Hat eine klinisch signifikante Herzerkrankung (wie durch Elektrokardiogramm [EKG] identifiziert), einschließlich:

     • Bekannte kongestive Herzinsuffizienz Grad III oder IV der New York Heart Failure Association;
     • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung des ICF;
     • Beginn einer instabilen Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung des ICF.
  5. Infratentorielles oder multifokales Glioblastom.
  6. Präoperatives MRT, das eine ventrikuläre Invasion zeigt (definiert als Vorhandensein einer intraventrikulären Läsion oder einer intraventrikulären Tumormasse).
  7. Größere Operation, außer diagnostischer Operation, innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1.
  8. Chronische Anwendung einer systemischen Steroidtherapie (> 1 Monat mit > 10 mg Prednison pro Tag oder Äquivalent, außer topisch oder inhalativ).
  9. Jede signifikante Krankheit oder Störung, die nach Meinung des Prüfarztes entweder den Teilnehmer aufgrund der Teilnahme an der Studie gefährden oder die Fähigkeit des Teilnehmers zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen kann.
  10. Probanden, die in den letzten 12 Wochen an einer anderen Forschungsstudie mit einem Prüfprodukt teilgenommen haben oder derzeit an einer anderen klinischen Studie teilnehmen (ausgenommen Beobachtungsstudien).
  11. Schwangere oder stillende Frauen.
  12. Probanden, die sich während der Studienteilnahme keiner MRT unterziehen können