Badanie eskalacji dawki w celu oszacowania MTD, DLT i farmakokinetyki po podaniu pojedynczej dawki wewnątrzczaszkowej SI-053 jako uzupełnienie obecnego standardu opieki u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym GBM (TARGLIO)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany formularz świadomej zgody (ICF) przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
2. Wiek pacjenta ≥ 18 lat z górną granicą 70 lat.
3. W opinii Badacza, badany jest w stanie i chce spełnić wszystkie wymagania próby w czasie trwania próby.
4. Podejrzenie pierwotnego, nowo rozpoznanego GBM nadnamiotowego (glejak stopnia IV zgodnie z wytycznymi WHO) na podstawie objawów przedmiotowych/podmiotowych i MRI (wykonanego maksymalnie 10 dni przed operacją, przy tych samych ustawieniach MRI, jakie będą stosowane w MRI po operacji; jeśli MRI jest starszy niż 10 dni lub jeśli jest przyjmowany w lokalnej klinice, należy to powtórzyć w ciągu 10 dni przed operacją), wymagający maksymalnie bezpiecznej resekcji, a następnie chemioradioterapii zgodnie z wytycznymi instytucji (protokół Stupp: radioterapia [60 Gy ogółem; 10 Gy na tydzień przez 6 tygodni] plus jednocześnie TMZ [75 mg/m2 powierzchni ciała na dobę; 7 dni w tygodniu od pierwszego do ostatniego dnia radioterapii], a następnie sześć cykli uzupełniającego TMZ [150 do 200 mg/m2] raz dziennie przez 5 kolejnych dni, a następnie 23 dni bez leczenia przed następnym cyklem; lub protokół CeTeG dla GBM zmetylowanych promotorem MGMT: do sześciu kursów lomustyny ​​[100 mg/m2 w dniu 1 plus TMZ [100-200 mg /m2 dziennie w dniach 2-6 6-tygodniowego kursu] jako dodatek do radiotheru apy [59-60 Gy], jeśli badacz preferuje).
5. Przed podaniem SI-053 obowiązkowa jest wstępna diagnostyka histologiczna GBM na podstawie śródoperacyjnego „zamrożonego skrawka”, analizowanego podczas zabiegu. Ostateczne rozpoznanie stawia się na podstawie analizy histopatologicznej i molekularnej wyciętej tkanki guza.
6. Chirurg ocenia, że ​​maksymalnie bezpieczna resekcja wzmocnionej kontrastem części guza za pomocą operacji pod kontrolą obrazu jest możliwa i nie oczekuje się, że układ komorowy zostanie otwarty podczas operacji. Gdy układ komorowy zostanie otwarty podczas operacji, SI-053 nie zostanie podany.
7. Objętość guza oceniona przedoperacyjnym rezonansem magnetycznym wynosi co najmniej 10 ml, a rzeczywista objętość loża resekcyjnego oparta na oszacowaniu chirurga po operacji umożliwia całkowite podanie pojedynczej dawki SI-053.
8. Stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥70%
9. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) oraz mężczyźni, których partnerka jest w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną antykoncepcję od czasu badania przesiewowego i przez 6 miesięcy po otrzymaniu SI-053. WOCBP powinien mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy β-ludzką gonadotropiną kosmówkową (β-HCG) w momencie włączenia do badania iw ciągu ≤ 72 godzin przed podaniem SI-053.

10. Pacjenci muszą mieć następujące wartości laboratoryjne uzyskane w ciągu 2 tygodni przed włączeniem.

    • Dopuszczalna czynność wątroby: bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) (z wyjątkiem choroby Gilberta); Albumina 3,0 - 5,5 g/dl; Transaminaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x GGN

    • Transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN
    • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN
    • Dopuszczalna czynność nerek: Klirens kreatyniny: ≤ 30 ml/min (według wzoru CKD-EPI)
    • Akceptowalny stan hematologiczny:

    Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1 500 komórek/mm3 Liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm3 Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl

11. Podejrzewa się, że przewidywana długość życia pacjentów wynosi co najmniej 6 miesięcy.

Kryteria wyłączenia:

• Osoby, które spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczone z badania:

  1. Wcześniejsze leczenie GBM, w tym resekcja lub radioterapia.
  2. Przeciwwskazania do radioterapii lub chemioterapii TMZ (tj. alergia, nadwrażliwość lub inna nietolerancja TMZ i jego substancji pomocniczych lub nadwrażliwość na dakarbazynę).

  3. Ma historię innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem:

     • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby w ciągu 2 lat przed podaniem SI-053
     • Odpowiednio leczony nieinwazyjny rak podstawnokomórkowy skóry lub rak płaskonabłonkowy skóry
     • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy w stadium 1B lub niższym

  4. Ma klinicznie istotną chorobę serca (zidentyfikowaną za pomocą elektrokardiogramu [EKG]), w tym:

     • Znana zastoinowa niewydolność serca stopnia III lub IV według New York Heart Failure Association;
     • zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem ICF;
     • Wystąpienie niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem ICF.
  5. Podnamiotowy lub wieloogniskowy glejak wielopostaciowy.
  6. Przedoperacyjny MRI wykazujący naciekanie komór (zdefiniowane jako obecność zmiany wewnątrzkomorowej lub guza wewnątrzkomorowego).
  7. Duży zabieg chirurgiczny, inny niż zabieg diagnostyczny, w ciągu 4 tygodni przed Dniem 1.
  8. Przewlekłe stosowanie ogólnoustrojowej terapii steroidowej (> 1 miesiąc >10 mg prednizonu na dobę lub ekwiwalent, z wyjątkiem miejscowego lub wziewnego).
  9. Każda istotna choroba lub zaburzenie, które w opinii Badacza mogą narazić uczestnika na ryzyko związane z udziałem w badaniu lub wpłynąć na zdolność uczestnika do udziału w badaniu.
  10. Uczestnicy, którzy brali udział w innym badaniu naukowym dotyczącym badanego produktu w ciągu ostatnich 12 tygodni lub obecnie uczestniczą w innym badaniu klinicznym (z wyłączeniem badań obserwacyjnych).
  11. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
  12. Osoby, które nie mogły poddać się rezonansowi magnetycznemu podczas udziału w badaniu