Een dosisescalatiestudie om MTD, DLT's en farmacokinetiek te schatten na een enkelvoudige intracraniële dosis SI-053 als aanvulling op de huidige zorgstandaard, bij volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde GBM (TARGLIO)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) voorafgaand aan de start van eventuele onderzoeksgerelateerde procedures.
2. Leeftijd proefpersoon ≥ 18 jaar met een bovengrens van 70 jaar.
3. Proefpersoon is naar het oordeel van de Onderzoeker in staat en bereid om aan alle proefeisen te voldoen voor de duur van de proef.
4. Vermoedelijke primaire, nieuw gediagnosticeerde supratentoriale GBM (Graad IV glioom volgens de WHO-richtlijnen) op basis van tekenen/symptomen en MRI (maximaal 10 dagen voorafgaand aan de operatie verkregen, met dezelfde MRI-instellingen die worden gebruikt voor MRI na de operatie; als de MRI ouder dan 10 dagen of als het in een lokale kliniek wordt genomen, moet dit binnen 10 dagen vóór de operatie worden herhaald), waarbij een maximaal veilige resectie nodig is gevolgd door chemoradiotherapie volgens de richtlijnen van de instelling (Stupp-protocol: radiotherapie [60 Gy totaal; 10 Gy per week gedurende 6 weken] plus gelijktijdige TMZ [75 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag; 7 dagen per week van de eerste tot de laatste dag van radiotherapie], gevolgd door zes cycli adjuvante TMZ [150 tot 200 mg/m2] eenmaal daags gedurende 5 opeenvolgende dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling voorafgaand aan de volgende cyclus of CeTeG-protocol voor MGMT-promoter-gemethyleerde GBM's: maximaal zes kuren lomustine [100 mg/m2 op dag 1 plus TMZ [100-200 mg /m2 per dag op dag 2-6 van de 6-weekse cursus] naast radiother apy [59-60 Gy], indien gewenst door de onderzoeker).
5. Voorafgaande histologische diagnose van GBM door een intraoperatieve "bevroren sectie", geanalyseerd tijdens de operatie, is verplicht vóór toediening van SI-053. Een definitieve diagnose wordt gesteld door histopathologische en moleculaire analyse van het gereseceerde tumorweefsel.
6. Het is de inschatting van de chirurg dat maximaal veilige resectie van het contrastverhogende deel van de tumor met beeldgeleide chirurgie mogelijk is en het is niet te verwachten dat het ventriculaire systeem tijdens de operatie wordt geopend. Wanneer het ventriculaire systeem tijdens de operatie wordt geopend, wordt er geen SI-053 toegediend.
7. Het tumorvolume zoals beoordeeld door pre-operatieve MRI is ten minste 10 ml, en het werkelijke resectiebedvolume op basis van de schatting van de chirurg na de operatie maakt volledige toediening van een enkele dosis SI-053 mogelijk.
8. Karnofsky Prestatiestatus (KPS)-score ≥70%
9. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) en mannen van wie de partner zwanger kan worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken vanaf het moment van screening en gedurende 6 maanden na ontvangst van SI-053. WOCBP moet een negatieve serumzwangerschapstest β-humaan choriongonadotrofine (β-HCG) hebben bij inschrijving voor het onderzoek en binnen ≤ 72 uur vóór toediening van SI-053.

10. Proefpersonen moeten de volgende laboratoriumwaarden hebben die binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving zijn verkregen.

    • Aanvaardbare leverfunctie: totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (behalve in het geval van de ziekte van Gilbert); Albumine 3,0 - 5,5 g/dL; Aspartaattransaminase (AST) ≤ 2,5 x ULN

    • Alaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN
    • Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN
    • Aanvaardbare nierfunctie: Creatinineklaring: ≤ 30 ml/min (volgens CKD-EPI-formule)
    • Aanvaardbare hematologische status:

    Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1 500 cellen/mm3 Aantal bloedplaatjes ≥ 100 000 cellen/mm3 Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl

11. Onderwerpen moeten een vermoedelijke levensverwachting hebben van ten minste 6 maanden.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van het onderzoek:

  1. Voorafgaande behandeling voor GBM inclusief resectie of bestralingstherapie.
  2. Contra-indicaties voor bestralingstherapie of TMZ-chemotherapie (d.w.z. allergie, overgevoeligheid of andere intoleranties voor TMZ en zijn hulpstoffen of overgevoeligheid voor dacarbazine).

  3. Heeft een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit, behalve:

     • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte binnen 2 jaar voorafgaand aan SI-053-toediening
     • Adequaat behandelde niet-invasieve basale huidkanker of plaveiselcelcarcinoom
     • Adequaat behandelde baarmoederhalskanker stadium 1B of minder

  4. Heeft een klinisch significante hartaandoening (vastgesteld op een elektrocardiogram [ECG]), waaronder:

     • Bekend congestief hartfalen Graad III of IV volgens de New York Heart Failure Association;
     • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan ondertekening van de ICF;
     • Aanvang van instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan ondertekening van de ICF.
  5. Infratentoriaal of multifocaal glioblastoom.
  6. Pre-operatieve MRI toont ventriculaire invasie (gedefinieerd als aanwezigheid van intraventriculaire laesie of intraventriculaire tumormassa).
  7. Grote operatie, anders dan diagnostische chirurgie, binnen 4 weken voorafgaand aan Dag 1.
  8. Chronisch gebruik van systemische corticosteroïden (>1 maand >10 mg prednison per dag of equivalent, behalve topisch of geïnhaleerd).
  9. Elke significante ziekte of stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemer in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of het vermogen van de deelnemer om aan het onderzoek deel te nemen, kan beïnvloeden.
  10. Proefpersonen die in de afgelopen 12 weken hebben deelgenomen aan een ander onderzoek met een onderzoeksproduct of momenteel deelnemen aan een ander klinisch onderzoek (exclusief observationele onderzoeken).
  11. Zwangere of zogende vrouwen.
  12. Proefpersonen die tijdens de deelname aan de studie geen MRI kunnen ondergaan