Uno studio di aumento della dose per stimare MTD, DLT e farmacocinetica dopo una singola dose intracranica di SI-053 come aggiunta all'attuale standard di cura, in pazienti adulti con GBM di nuova diagnosi (TARGLIO)

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato (ICF) firmato prima dell'inizio di qualsiasi procedura relativa allo studio.
2. Età del soggetto ≥ 18 anni con un limite massimo di 70 anni.
3. Secondo il parere dell'investigatore, il soggetto è in grado e disposto a soddisfare tutti i requisiti del processo per la durata del processo.
4. Sospetto GBM sopratentoriale primario di nuova diagnosi (glioma di grado IV secondo le linee guida dell'OMS) sulla base di segni/sintomi e risonanza magnetica (ottenuta al massimo 10 giorni prima dell'intervento, utilizzando le stesse impostazioni di risonanza magnetica utilizzate per la risonanza magnetica postoperatoria; se la risonanza magnetica è più vecchio di 10 giorni o se è preso in una clinica locale, questo deve essere ripetuto entro 10 giorni prima dell'intervento), che necessita di resezione massima sicura seguita da chemioradioterapia come da linee guida istituzionali (protocollo Stupp: radioterapia [60 Gy totale; 10 Gy a settimana per 6 settimane] più TMZ concomitante [75 mg/m2 di superficie corporea al giorno; 7 giorni a settimana dal primo all'ultimo giorno di radioterapia], seguito da sei cicli di TMZ adiuvante [da 150 a 200 mg/m2] una volta al giorno per 5 giorni consecutivi, seguiti da 23 giorni senza trattamento prima del ciclo successivo; o protocollo CeTeG per GBM metilati promotori di MGMT: fino a sei cicli di lomustina [100 mg/m2 il giorno 1 più TMZ [100-200 mg /m2 al giorno nei giorni 2-6 del corso di 6 settimane] oltre a radiother apy [59-60 Gy], se preferito dallo sperimentatore).
5. La diagnosi istologica preliminare di GBM mediante una "sezione congelata" intraoperatoria, analizzata durante l'intervento chirurgico, è obbligatoria prima della somministrazione di SI-053. Una diagnosi finale è fatta dall'analisi istopatologica e molecolare del tessuto tumorale resecato.
6. Il chirurgo stima che sia possibile la massima resezione sicura della parte del tumore che migliora il contrasto con la chirurgia guidata dalle immagini e non si prevede che il sistema ventricolare venga aperto durante l'intervento chirurgico. Quando il sistema ventricolare viene aperto durante l'intervento chirurgico, non verrà somministrato SI-053.
7. Il volume del tumore valutato dalla risonanza magnetica preoperatoria è di almeno 10 ml e il volume effettivo del letto di resezione basato sulla stima del chirurgo dopo l'intervento chirurgico consente la somministrazione completa di una singola dose di SI-053.
8. Punteggio Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70%
9. Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini il cui partner è in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace dal momento dello screening e per 6 mesi dopo aver ricevuto SI-053. WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero negativo β-gonadotropina corionica umana (β-HCG) all'arruolamento nello studio ed entro ≤ 72 ore prima della somministrazione di SI-053.

10. I soggetti devono avere i seguenti valori di laboratorio ottenuti entro 2 settimane prima dell'arruolamento.

    • Funzionalità epatica accettabile: bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (eccetto nel caso della malattia di Gilbert); Albumina 3,0 - 5,5 g/dL; Aspartato transaminasi (AST) ≤ 2,5 x ULN

    • Alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN
    • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN
    • Funzionalità renale accettabile: Clearance della creatinina: ≤ 30 mL/min (secondo la formula CKD-EPI)
    • Stato ematologico accettabile:

    Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 cellule/mm3 Conta piastrinica ≥ 100.000 cellule/mm3 Emoglobina ≥ 10,0 g/dL

11. I soggetti devono avere un'aspettativa di vita sospetta di almeno 6 mesi.

Criteri di esclusione:

• I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dalla sperimentazione:

  1. Trattamento precedente per GBM inclusa resezione o radioterapia.
  2. Controindicazioni alla radioterapia o alla chemioterapia TMZ (es. allergia, ipersensibilità o altre intolleranze a TMZ e ai suoi eccipienti o ipersensibilità alla dacarbazina).

  3. Ha una storia di un altro tumore maligno primario, ad eccezione di:

     • Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota entro 2 anni prima della somministrazione di SI-053
     • Carcinoma cutaneo basale non invasivo adeguatamente trattato o carcinoma cutaneo a cellule squamose
     • Cancro della cervice uterina adeguatamente trattato in stadio 1B o inferiore

  4. Ha una malattia cardiaca clinicamente significativa (come identificata dall'elettrocardiogramma [ECG]), tra cui:

     • Insufficienza cardiaca congestizia nota di grado III o IV dalla New York Heart Failure Association;
     • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della firma dell'ICF;
     • Insorgenza di angina instabile entro 6 mesi prima della firma dell'ICF.
  5. Glioblastoma infratentoriale o multifocale.
  6. Risonanza magnetica preoperatoria che mostra invasione ventricolare (definita come presenza di lesione intraventricolare o di massa tumorale intraventricolare).
  7. Chirurgia maggiore, diversa dalla chirurgia diagnostica, entro 4 settimane prima del Giorno 1.
  8. Uso cronico di terapia steroidea sistemica (> 1 mese di > 10 mg di prednisone al giorno o equivalente, eccetto topica o inalazione).
  9. Qualsiasi malattia o disturbo significativo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa mettere a rischio il partecipante a causa della partecipazione allo studio o influire sulla capacità del partecipante di partecipare allo studio.
  10. Soggetti che hanno partecipato a un altro studio di ricerca che coinvolge un prodotto sperimentale nelle ultime 12 settimane o stanno attualmente partecipando a un altro studio clinico (esclusi gli studi osservazionali).
  11. Donne in gravidanza o in allattamento.
  12. Soggetti impossibilitati a sottoporsi a risonanza magnetica durante la partecipazione allo studio