Dózisemelési vizsgálat az MTD, a DLT-k és a farmakokinetika becslésére az SI-053 egyszeri koponyán belüli dózisa után, mint a jelenlegi ellátási standard kiegészítéseként, újonnan diagnosztizált GBM-ben szenvedő felnőtt betegeknél (TARGLIO)

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt informált beleegyezési űrlap (ICF) a vizsgálattal kapcsolatos eljárások megkezdése előtt.
2. Az alany életkora ≥ 18 év, felső határ 70 év.
3. A vizsgáló véleménye szerint az alany a tárgyalás időtartama alatt minden tárgyalási követelményt képes és hajlandó teljesíteni.
4. Gyanús primer, újonnan diagnosztizált supratentorialis GBM (IV. fokozatú glioma a WHO irányelvei szerint) a jelek/tünetek és az MRI alapján (legfeljebb 10 nappal a műtét előtt, ugyanazokkal az MRI-beállításokkal, mint a műtét utáni MRI-nél; ha az MRI 10 napnál régebbi, vagy helyi klinikán történő felvétel esetén ezt a műtétet megelőző 10 napon belül meg kell ismételni, maximális biztonságos reszekció, majd kemoradioterápia szükséges az intézményi irányelvek szerint (Stupp protokoll: sugárterápia [összesen 60 Gy; 10 Gy) hetente 6 hétig] plusz egyidejű TMZ [75 mg/testfelület m2/nap; heti 7 nap a sugárterápia első napjától az utolsó napig], majd hat ciklus adjuváns TMZ [150-200 mg/m2] naponta egyszer 5 egymást követő napon, majd 23 napos kezelés nélküli kezelés a következő ciklus előtt; vagy CeTeG protokoll MGMT-promóterrel metilált GBM-ekhez: legfeljebb hat lomusztin kúra [100 mg/m2 az 1. napon plusz TMZ [100-200 mg /m2 naponta a 6 hetes kúra 2-6. napján] radiother mellett apy [59-60 Gy], ha a vizsgáló úgy kívánja).
5. Az SI-053 beadása előtt kötelező a GBM előzetes szövettani diagnózisa intraoperatív "fagyasztott metszet" segítségével, amelyet a műtét során elemeznek. A végső diagnózist a kivágott daganatszövet hisztopatológiai és molekuláris analízise alapján állítják fel.
6. A sebész becslése szerint a daganat kontrasztjavító részének maximális biztonságos reszekciója képvezérelt műtéttel lehetséges, és nem várható, hogy a műtét során a kamrai rendszer megnyílik. Ha a kamrai rendszert a műtét során kinyitják, az SI-053 nem kerül beadásra.
7. A műtét előtti MRI-vel megállapított tumortérfogat legalább 10 ml, és a sebész műtét utáni becslése alapján a tényleges reszekciós ágy térfogata lehetővé teszi az SI-053 egyetlen dózisának teljes beadását.
8. Karnofsky Performance Status (KPS) pontszám ≥70%
9. A fogamzóképes nőknek (WOCBP) és a férfiaknak, akiknek partnere fogamzóképes korú, hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a szűréstől kezdve és az SI-053 átvételét követő 6 hónapig. A WOCBP-nek negatívnak kell lennie a β-humán koriongonadotropin (β-HCG) szérum terhességi tesztnek a vizsgálatba való beiratkozáskor és az SI-053 beadása előtt ≤ 72 órával.

10. Az alanyoknak a beiratkozást megelőző 2 héten belül a következő laboratóriumi értékekkel kell rendelkezniük.

    • Elfogadható májfunkció: összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) (kivéve Gilbert-kór esetén); albumin 3,0-5,5 g/dl; Aszpartát transzamináz (AST) ≤ 2,5 x ULN

    • Alanin transzamináz (ALT) ≤ 2,5 x ULN
    • Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 x ULN
    • Elfogadható veseműködés: Kreatinin-clearance: ≤ 30 ml/perc (a CKD-EPI képlet szerint)
    • Elfogadható hematológiai állapot:

    Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1 500 sejt/mm3 Thrombocytaszám ≥ 100 000 sejt/mm3 Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl

11. Az alanyok várható élettartamának legalább 6 hónapnak kell lennie.

Kizárási kritériumok:

• Azok az alanyok, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek a vizsgálatból:

  1. Előzetes GBM-kezelés, beleértve a reszekciót vagy a sugárterápiát.
  2. A sugárterápia vagy a TMZ kemoterápia ellenjavallatai (azaz allergia, túlérzékenység vagy egyéb intolerancia a TMZ-vel és segédanyagaival szemben, illetve a dakarbazinnal szembeni túlérzékenység).

  3. Előzményében más elsődleges rosszindulatú daganat szerepel, kivéve:

     • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amelynél az SI-053 beadását megelőző 2 éven belül nem ismert aktív betegség
     • Megfelelően kezelt, nem invazív bazális bőrrák vagy laphámsejtes bőrkarcinóma
     • Megfelelően kezelt méhnyakrák 1B vagy annál alacsonyabb stádiumú

  4. Klinikailag jelentős szívbetegsége van (elektrokardiogram [EKG] alapján), beleértve:

     • III. vagy IV. fokozatú pangásos szívelégtelenség a New York Heart Failure Association által;
     • Szívinfarktus az ICF aláírását megelőző 6 hónapon belül;
     • Instabil angina kialakulása az ICF aláírását megelőző 6 hónapon belül.
  5. Infratentoriális vagy multifokális glioblasztóma.
  6. Műtét előtti MRI, amely kamrai inváziót mutat (intraventrikuláris lézió vagy intravénás tumortömeg jelenléteként definiálva).
  7. A diagnosztikai sebészeten kívüli nagy műtét az 1. napot megelőző 4 héten belül.
  8. Szisztémás szteroidterápia krónikus alkalmazása (> 1 hónap > 10 mg prednizon naponta vagy azzal egyenértékű, kivéve a helyi vagy inhalációs adagolást).
  9. Minden olyan jelentős betegség vagy rendellenesség, amely a vizsgáló véleménye szerint a vizsgálatban való részvétel miatt veszélyeztetheti a résztvevőt, vagy befolyásolhatja a résztvevő képességét a vizsgálatban való részvételre.
  10. Azok az alanyok, akik az elmúlt 12 hétben részt vettek egy másik, egy vizsgálati készítményt magában foglaló kutatásban, vagy jelenleg egy másik klinikai vizsgálatban vesznek részt (kivéve a megfigyeléses vizsgálatokat).
  11. Terhes vagy szoptató nők.
  12. Azok az alanyok, akik nem vehettek részt MRI-n a vizsgálatban való részvétel során