En dosiseskaleringsundersøgelse til at estimere MTD, DLT'er og farmakokinetik efter en enkelt intrakraniel dosis af SI-053 som en tilføjelse til den nuværende standard for pleje hos voksne patienter med nyligt diagnosticeret GBM (TARGLIO)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykkeformular (ICF) før starten af ​​eventuelle forsøgsrelaterede procedurer.
2. Forsøgspersonens alder ≥ 18 år med en øvre grænse på 70 år.
3. Efter efterforskerens opfattelse er forsøgspersonen i stand til og villig til at overholde alle forsøgskrav under forsøgets varighed.
4. Mistænkt primær, nyligt diagnosticeret supratentorial GBM (Grade IV gliom i henhold til WHO-retningslinjer) baseret på tegn/symptomer og MR (opnået maksimalt 10 dage før operationen, ved brug af de samme MR-indstillinger, som vil blive brugt til post-kirurgisk MR; hvis MR er ældre end 10 dage, eller hvis det tages på en lokal klinik, skal dette gentages inden for 10 dage før operationen, idet det kræver maksimal sikker resektion efterfulgt af kemoradioterapi i henhold til institutionelle retningslinjer (Stupp-protokol: strålebehandling [60 Gy i alt; 10 Gy uge i 6 uger] plus samtidig TMZ [75 mg/m2 kropsoverfladeareal pr. dag; 7 dage om ugen fra første til sidste dag med strålebehandling], efterfulgt af seks cyklusser med adjuverende TMZ [150 til 200 mg/m2] én gang dagligt i 5 på hinanden følgende dage, efterfulgt af 23 dage uden behandling før næste cyklus; eller CeTeG-protokol for MGMT-promotor-methylerede GBM'er: op til seks forløb med lomustin [100 mg/m2 på dag 1 plus TMZ [100-200 mg] /m2 pr. dag på Dage 2-6 af 6-ugers forløb] foruden radiother apy [59-60 Gy], hvis efterforskeren foretrækker det).
5. Foreløbig histologisk diagnose af GBM ved et intraoperativt "frosset snit", analyseret under operation er obligatorisk før administration af SI-053. En endelig diagnose stilles ved histopatologisk og molekylær analyse af det resekerede tumorvæv.
6. Det er kirurgens vurdering, at maksimal sikker resektion af den kontrastforstærkende del af tumoren med billedstyret kirurgi er mulig, og det forventes ikke, at ventrikelsystemet åbnes under operationen. Når det ventrikulære system åbnes under operationen, vil der ikke blive administreret SI-053.
7. Tumorvolumenet vurderet ved præ-kirurgisk MR er mindst 10 ml, og det faktiske resektionslejevolumen baseret på kirurgens skøn efter operationen muliggør fuldstændig administration af en enkelt dosis SI-053.
8. Karnofsky Performance Status (KPS) score ≥70 %
9. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd, hvis partner er i den fødedygtige alder, skal bruge effektiv prævention fra screeningstidspunktet og i 6 måneder efter at have modtaget SI-053. WOCBP bør have en negativ serumgraviditetstest β-humant choriongonadotropin (β-HCG) ved forsøgsindskrivning og inden for ≤ 72 timer før SI-053 administration.

10. Forsøgspersoner skal have følgende laboratorieværdier opnået inden for 2 uger før tilmelding.

    • Acceptabel leverfunktion: Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (undtagen i tilfælde af Gilberts sygdom); Albumin 3,0 - 5,5 g/dL; Aspartattransaminase (AST) ≤ 2,5 x ULN

    • Alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN
    • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN
    • Acceptabel nyrefunktion: Kreatininclearance: ≤ 30 ml/min (ved CKD-EPI formel)
    • Acceptabel hæmatologisk status:

    Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1 500 celler/mm3 Blodpladeantal ≥ 100 000 celler/mm3 Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL

11. Forsøgspersoner bør have en formodet forventet levetid på mindst 6 måneder.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra forsøget:

  1. Forudgående behandling for GBM inklusive resektion eller strålebehandling.
  2. Kontraindikationer til strålebehandling eller TMZ-kemoterapi (dvs. allergi, overfølsomhed eller andre intolerancer over for TMZ og dets hjælpestoffer eller overfølsomhed over for dacarbazin).

  3. Har en historie med en anden primær malignitet, bortset fra:

     • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom inden for 2 år før SI-053 administration
     • Tilstrækkelig behandlet non-invasiv basal hudkræft eller pladecellehudcarcinom
     • Tilstrækkeligt behandlet livmoderhalskræft stadium 1B eller mindre

  4. Har klinisk signifikant hjertesygdom (som identificeret ved elektrokardiogram [EKG]), herunder:

     • Kendt kongestiv hjertesvigt Grad III eller IV af New York Heart Failure Association;
     • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før underskrivelse af ICF;
     • Begyndelse af ustabil angina inden for 6 måneder før underskrivelse af ICF.
  5. Infratentorial eller multifokal glioblastom.
  6. Præoperativ MR, der viser ventrikulær invasion (defineret som tilstedeværelse af intraventrikulær læsion eller intraventrikulær tumormasse).
  7. Større operation, bortset fra diagnostisk operation, inden for 4 uger før dag 1.
  8. Kronisk brug af systemisk steroidbehandling (>1 måned med >10 mg prednison om dagen eller tilsvarende, undtagen topisk eller inhaleret).
  9. Enhver væsentlig sygdom eller lidelse, som efter efterforskerens mening enten kan bringe deltageren i fare på grund af deltagelse i forsøget eller påvirke deltagerens mulighed for at deltage i forsøget.
  10. Forsøgspersoner, der har deltaget i et andet forskningsforsøg, der involverer et forsøgsprodukt inden for de seneste 12 uger, eller som i øjeblikket deltager i et andet klinisk forsøg (eksklusive observationsstudier).
  11. Gravide eller ammende kvinder.
  12. Forsøgspersoner ude af stand til at gennemgå MR under forsøgets deltagelse